基于數(shù)據(jù)挖掘分析“黃芪-白術”藥對在成方制劑中的組方規(guī)律

李海文，張偉健，黃彥子，陳新博，郭紹舉，李京偉，康建媛

(1. 深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033；2. 廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，廣東 深圳 518033)

黃芪(Astragalus Membranaceus)為豆科植物蒙古黃芪的根，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“味甘，微溫。主癰疽，久敗瘡，排膿止痛，大風癩疾，五痔，鼠瘺，補虛，小兒百病?！秉S芪具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫等功效，為補氣升陽之要藥，有“補氣之長”“瘡癰圣藥”的美稱，其主要有效成分為黃酮類和皂苷類成分[1]。白術(Atractylodes Macrocephala)亦首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味甘溫，有健脾益氣、燥濕利水、止汗安胎的功效，《本草匯言》道：“白術，乃扶植脾胃，散寒除痹，消食除痞之要藥。脾虛不能，術能補之；胃虛不納，術能助之?！卑仔g為治療脾虛諸證之要藥，其主要有效成分為揮發(fā)性成分、多糖和內(nèi)酯類成分[2]。黃芪-白術為臨床補氣健脾的常用藥對，歷代醫(yī)家認為黃芪、白術配伍使用具有補氣健脾、利水消腫、益衛(wèi)固表的功效，臨床常用于脾虛泄瀉、氣虛水腫、氣虛自汗以及脾不統(tǒng)血等證[3]。縱觀歷代醫(yī)學藥典及現(xiàn)代中醫(yī)臨床研究均可發(fā)現(xiàn)二者配伍應用的足跡，如經(jīng)典名方補中益氣湯、防己黃芪湯、玉屏風散、白術黃芪湯等?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪白術配伍還具有提高機體免疫力[4]、協(xié)同抗氧化[5]、修復胃腸道黏膜[6]、調(diào)整腸道微生態(tài)失衡[7]、減緩氣道重塑和血管重塑[8]、抗炎、鎮(zhèn)痛以及減慢胃腸運動等作用[9]，在增強免疫力、延緩衰老以及炎癥性腸病、急慢性腹瀉、腸道菌群紊亂、應激性潰瘍、消化性潰瘍、腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等疾病的治療上具有巨大的應用價值[5-6，8]。但從現(xiàn)實層面而言，針對二者配伍機制及臨床運用的現(xiàn)代學研究報道仍相對欠缺。為進一步明確“黃芪-白術”藥對的組方規(guī)律和臨床運用規(guī)律，同時為“黃芪-白術”藥對相關新藥的研發(fā)提供參考，本研究從臨床上廣泛使用的中成藥入手，分析《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準·中藥成方制劑》(以下簡稱《中藥成方制劑》)中含“黃芪-白術”藥對的所有成方制劑的藥物基本信息、組方規(guī)律和證治規(guī)律，現(xiàn)將研究結果詳述如下。

1 資料與方法

1.1處方來源 處方來源于中國中醫(yī)科學院中藥研究所申丹[10]博士構建的《中藥成方制劑》數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫共21冊，載方4 000余首，參照1997年《中華人民共和國國家標準-中醫(yī)臨床診療術語 疾病部分》[11]及《中華人民共和國國家標準-中醫(yī)臨床診療術語 證候部分》[12]、2015年《中國藥典》[13]，對《中藥成方制劑》中涉及的中藥基本信息、主治疾病、主治證候等均作了統(tǒng)一規(guī)范化處理，具有一定的準確性、科學性與權威性。

1.2統(tǒng)計軟件 采用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5軟件，該軟件由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。該軟件利用現(xiàn)代信息技術手段，實現(xiàn)了從藥物和疾病兩個維度的分析，在新藥研發(fā)和中醫(yī)臨床經(jīng)驗的學習方面具有重要應用價值[14]。

1.3處方篩選 先在軟件“指定中藥”項中輸入“黃芪”篩選出含有“黃芪”的所有成方制劑462首，再在“指定中藥”項中輸入“白術”，通過“結果中查詢”功能，最終提取出含有“黃芪-白術”藥對的成方制劑，共189首處方。隨后在“中醫(yī)證候”“中醫(yī)疾病”項中先后輸入“氣血兩虛證”“風寒濕凝滯筋骨證”“虛勞”“眩暈”等檢索詞，篩選出相應目標分析處方。

1.4分析方法 運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)“統(tǒng)計報表”模塊中的“方劑統(tǒng)計”功能對含有“黃芪-白術”藥對的所有處方的藥物基本信息(包括四氣、五味及歸經(jīng)情況)、主治證候、中醫(yī)疾病、西醫(yī)疾病進行統(tǒng)計并導出；通過“數(shù)據(jù)分析”的關聯(lián)規(guī)則算法、復雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法對所提取處方的組方規(guī)律和核心藥物組合進行分析，并對結果進行網(wǎng)絡可視化展示。

2 結 果

2.1頻次統(tǒng)計

2.1.1用藥頻次統(tǒng)計 系統(tǒng)提取出189首含有“黃芪-白術”藥對的方劑，涉及中藥456味。將這456味藥物的使用頻次按照從高到低進行排序，使用頻次≥40次的中藥共20味，其中黃芪、白術使用頻次最多，當歸次之，其次為茯苓、甘草、熟地黃、黨參、白芍等。見表1。

表1 含有“黃芪-白術”藥藥方劑中使用頻次≥40次的藥物頻次

2.1.2藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計 對篩選出的456味藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計，藥性按使用頻次高低依次分布為溫、平、寒、熱、涼，其對應頻次為2052，913，650，109，85次；藥味主要分布為甘、苦、辛、酸、咸、澀，其頻次分布為2 369，1 513，1 477，305，245，147次；藥物歸經(jīng)頻次分別為：脾經(jīng)2 039次，肝經(jīng)1 906次，腎經(jīng)1 576次，心經(jīng)1 199次，肺經(jīng)1 156次，胃經(jīng)974次，大腸經(jīng)295次，膽經(jīng)258次，膀胱經(jīng)254次，三焦經(jīng)73次，小腸經(jīng)51次，心包經(jīng)47經(jīng)。其中以歸脾經(jīng)的藥物使用最多，其次為肝、腎、心、肺。

2.1.3證候統(tǒng)計 189首含“黃芪-白術”藥對的處方主治證候共66種，其中頻次最高的為氣血兩虛證，其次為風寒濕凝滯筋骨證，頻次>5的13種主治證候見表2。

表2 含“黃芪-白術”藥對成方制劑的主治證候頻次

2.1.4中醫(yī)疾病和西醫(yī)疾病統(tǒng)計 189首含“黃芪-白術”藥對的方劑主治中醫(yī)疾病共93種，其中頻次最高的5種中醫(yī)疾病依次為虛勞、眩暈、月經(jīng)失調(diào)、不寐、心悸，頻次≥11的18種中醫(yī)疾病見表3。其主治西醫(yī)疾病共36種，其中頻次最高的5種西醫(yī)疾病依次為神經(jīng)衰弱、風濕性關節(jié)炎、慢性結腸炎、慢性萎縮性胃炎、慢性胃炎。

表3 含“黃芪-白術”藥對成方制劑的主治中醫(yī)疾病頻次

2.2基于關聯(lián)規(guī)則和復雜系統(tǒng)熵聚類的組方規(guī)律分析

2.2.1含“黃芪-白術”藥對方劑治療氣血兩虛證的組方規(guī)律分析 在中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5的“數(shù)據(jù)分析”-“方劑分析”模塊中先后輸入“黃芪”“白術”“氣血兩虛證”等檢索詞，點擊“結果中查詢”共得到含“黃芪-白術”藥對且主治氣血兩虛證的方劑66首；點擊“組方規(guī)律分析”，將置信度設定為0.9，當支持度設定為30%時，可得到黃芪八珍湯加陳皮、肉桂、遠志、山藥、人參、五味子；當支持度設定為40%時，可得到黃芪八珍湯加陳皮；當支持度設定為50%時，可得到黃芪八珍湯?？梢姡包S芪-白術”藥對方劑治療氣血兩虛證的核心藥物組合為黃芪八珍湯，常配伍理氣健脾藥陳皮及補火助陽藥肉桂。含“黃芪-白術”藥對方制劑治療氣血兩虛證的核心藥物組合網(wǎng)絡展示見圖1。

圖1 含“黃芪-白術”藥對成方制劑治療氣血兩虛證的核心藥物組合網(wǎng)絡

2.2.2含“黃芪-白術”藥對方劑治療風寒濕凝滯筋骨證的組方規(guī)律分析 在“數(shù)據(jù)分析-方劑分析”模塊中輸入“黃芪”“白術”“風寒濕凝滯筋骨證”等關鍵詞，點擊“結果中查詢”共得到含“黃芪-白術”藥對且主治風寒濕凝滯筋骨證的處方17首；點擊“組方規(guī)律分析”，將置信度設定為0.9，當支持度分別設置為30%、40%時，提取出的中藥較為全面，達30味之多，提示該類成藥方劑用藥較為分散，需要繼續(xù)提高支持度才能提取出核心組合，故將支持度設定為50%時，可得到治療風寒濕凝滯筋骨證的藥物組合為三痹湯加白術、木瓜、威靈仙、附子，易桂心為桂枝、生地黃為熟地黃，去續(xù)斷、人參、茯苓、白芍、防風；當支持度為60%時，可得到三痹湯加白術、木瓜、威靈仙、附子，易桂心為桂枝、生地黃為熟地黃，去續(xù)斷、人參、茯苓、甘草、白芍、牛膝、防風；當支持度設定為70%時，可得到三痹湯加白術、木瓜、附子，去續(xù)斷、人參、茯苓、甘草、白芍、牛膝、防風；可見，含“黃芪-白術”藥對方劑治療風寒濕凝滯筋骨證的核心藥物組合為三痹湯，常配伍祛風寒濕藥木瓜、威靈仙及溫里祛寒藥附子等。含“黃芪-白術”藥對成方制劑治療風寒濕凝滯筋骨證的核心藥物組合網(wǎng)絡展示見圖2。

圖2 含“黃芪-白術”藥對成方制劑治療風寒濕凝滯筋骨證的核心藥物組合網(wǎng)絡

2.2.3含“黃芪-白術”藥對方劑治療虛勞的組方規(guī)律分析 在中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5的“數(shù)據(jù)分析”-“方劑分析”模塊中先后輸入“黃芪”“白術”“虛勞”等檢索詞，點擊“結果中查詢”共得到含“黃芪-白術”藥對且主治虛勞的處方33首；點擊“組方規(guī)律分析”，將置信度設定為0.9，當支持度設定為30%時，可得到黃芪八珍湯加陳皮、遠志、枸杞子、山藥、五味子、肉桂、人參；當支持度設定為40%時，可得到黃芪八珍湯加陳皮、遠志；當支持度設定為50%時，可得到黃芪八珍湯去川芎?？梢?，治療虛勞的核心底方為黃芪八珍湯，可酌加陳皮理氣健脾、砂仁理氣化濕。含“黃芪-白術”藥對成方制劑治療虛勞的核心藥物組合網(wǎng)絡展示見圖3。

圖3 含“黃芪-白術”藥對成方制劑治療虛勞的核心藥物組合網(wǎng)絡

2.2.4治療眩暈的用藥規(guī)律分析 在中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5的“數(shù)據(jù)分析”-“方劑分析”模塊中先后輸入“黃芪”“白術”“眩暈”等檢索詞，點擊“結果中查詢”共得到含“黃芪-白術”藥對且主治眩暈的處方32首；點擊“組方規(guī)律分析”，將置信度設定為0.9，當支持度設定為30%時，可得到黃芪八珍湯加陳皮、遠志、山藥、龍眼肉、人參、肉桂，此藥物組合亦類似于歸脾湯加減；當支持度設定為40%時，可得到黃芪八珍湯加遠志、山藥、陳皮；當支持度定為50%時，可得到黃芪八珍湯?？梢?，治療眩暈的核心底方為黃芪八珍湯，常配伍理氣健脾藥陳皮、益氣健脾藥山藥、養(yǎng)心安神藥遠志。含“黃芪-白術”藥對成方制劑治療眩暈的核心藥物組合網(wǎng)絡展示見圖4。

圖4 含“黃芪-白術”藥對成方制劑治療眩暈的核心藥物組合網(wǎng)絡

3 討 論

3.1含“黃芪-白術”藥對方劑的構成規(guī)律 頻次統(tǒng)計結果顯示，《中藥成方制劑》中含“黃芪-白術”藥對的所有方劑共189首，涉及中藥456味，除“黃芪-白術”藥對外，配伍頻率較高(n≥40)的20味中藥根據(jù)第二版《中藥學》教材記載的功效主要可分為以下8類。①補血滋陰藥：當歸、熟地黃、白芍、枸杞子、麥冬；②利水化濕藥：茯苓、砂仁；③健脾益氣藥：甘草、黨參、山藥、人參；④活血化瘀藥：川芎；⑤理氣消滯藥：陳皮；⑥溫中助陽藥：肉桂、杜仲、菟絲子；⑦斂肺澀腸藥：五味子；⑧養(yǎng)心安神藥：遠志。表明《中藥成方制劑》含“黃芪-白術”藥對的方劑中，最常配伍的藥物為補血滋陰藥，多以甘溫、歸脾經(jīng)、肝經(jīng)為主，提示以血虛為核心的疾病為該類中成藥治療的優(yōu)勢病種，根據(jù)疾病虛與實的輕重不同，適當加入利水化濕、行氣活血類的中藥以達補而不滯，補血不留邪之效；還可酌情加入肉桂、菟絲子等補腎助陽之品，《脾胃論》曰：“血不自生，須得生陽氣之藥，血自旺矣?！惫恃a血兼需補氣，寓“陽中求陰”“陰陽互根”“陰得陽升而泉源不竭”之意。

3.2含“黃芪-白術”藥對方劑的組方規(guī)律 本研究顯示含“黃芪-白術”藥對方劑的主治證候66種，主治中醫(yī)疾病93種，主治西醫(yī)疾病共36種。其常見的主治證候為氣血兩虛證、風寒濕凝滯筋骨證、肝腎虧虛證、腎陽虛證、脾胃氣虛證；其常見的中醫(yī)疾病為虛勞、眩暈、月經(jīng)失調(diào)、不寐、心悸；常見的西醫(yī)疾病為神經(jīng)衰弱、風濕性關節(jié)炎、慢性結腸炎、慢性萎縮性胃炎、慢性胃炎。從核心藥物組合網(wǎng)絡圖可得，《中藥成方制劑》中含“黃芪-白術”藥對的方劑治療氣血兩虛證、虛勞及眩暈病均以黃芪八珍湯為基本方，以“補益氣血、氣血同調(diào)”為原則，常配伍陳皮、砂仁理氣化濕、遠志養(yǎng)心安神藥以及肉桂補火助陽等。從中可看出氣血虧損為虛勞、眩暈、月經(jīng)失調(diào)、不寐、心悸等疾病的核心致病機制：臟腑虧損，久虛不復發(fā)為虛勞；血海蓄溢失常而發(fā)為月經(jīng)失調(diào)；髓?？仗?，清竅失養(yǎng)而為眩暈；心神失養(yǎng)，搏動紊亂而為悸；心失所養(yǎng)，心神不安為不寐。后盾等[15]研究亦發(fā)現(xiàn)黃芪、白術2味補氣中藥確能促進生血，其可能通過對CFU-E、BFU-E集落的直接作用來促進再生障礙性貧血骨髓紅系造血祖細胞的增殖作用。含“黃芪-白術”藥對方劑治療風寒濕凝滯筋骨證主要以三痹湯為基礎，常配伍祛風寒濕藥木瓜、威靈仙及溫里祛寒藥附子等以加強祛風通絡之力。其主治西醫(yī)疾病方面，胡燦等[16-17]對黃芪白術提取物的研究發(fā)現(xiàn)其可能通過多胺調(diào)控信號通路及鉀通道相關指標，促進IEC-6細胞遷移，使DFMO所致的細胞遷移抑制恢復至接近正常水平，從而促進胃腸黏膜損傷的修復，因此可用于治療慢性胃炎、慢性結腸炎、胃潰瘍、潰瘍性結腸炎等消化系疾病。此外，黃芪白術配伍還可降低SIgA、SC、TGF-β1、VEGF的含量，從而對慢性阻塞性肺疾病也具有一定的治療作用[8]。

3.3“黃芪-白術”藥對相關成藥未來的研發(fā)方向由頻次分析結果可知，目前市場上含“黃芪-白術”藥對的中成藥在炎癥性腸病、消化性潰瘍、急慢性腹瀉等疾病上的應用非常有限，仍需廣大醫(yī)家在臨床上進一步推廣；黃芪、白術配伍在增強機體免疫力、抗氧化以及減緩氣道重塑和血管重塑等方面的應用可作為未來相關新藥研發(fā)的重點。

綜上所述，《中藥成方制劑》中含“黃芪-白術”藥對中成藥在臨床上治療的優(yōu)勢病證為氣血兩虛證，其主治最多的證候為氣血兩虛證和風寒濕凝滯筋骨證，分別以黃芪八珍湯、三痹湯為基本方；治療最多的中醫(yī)疾病為虛勞和眩暈，均以黃芪八珍湯為基本方；治療最多的西醫(yī)疾病為神經(jīng)衰弱和風濕性關節(jié)炎，但臨床使用頻率較低；含“黃芪-白術”藥對的中成藥在炎癥性腸病、消化性潰瘍、急慢性腹瀉等疾病上的應用仍需進一步推廣；黃芪白術配伍在增強機體免疫力、抗氧化以及減緩氣道和血管重塑等方面的應用可作為未來相關新藥研發(fā)的重點。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。