基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究米烈漢教授治療2型糖尿病的用藥規(guī)律

王高雷，肖 洋，祁海燕，柯 婷，杭 程，黃 倩，周春梅，路 波，許建秦

(陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003)

米烈漢教授為一級主任醫(yī)師，國家級名老中醫(yī)，師承博士研究生導師，全國老中醫(yī)藥專家學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導老師，長安米氏內(nèi)科流派第三代代表性傳承人。米烈漢教授從醫(yī)近50年,擅長中醫(yī)內(nèi)科、婦科疾病及疑難雜病的診治。本研究擬借助中醫(yī)傳承輔助平臺對米烈漢教授治療2型糖尿病(消渴病)的用藥規(guī)律進行挖掘分析，探討米烈漢教授治療2型糖尿病的用藥經(jīng)驗，為米烈漢教授治療2型糖尿病的經(jīng)驗傳承及長安米氏內(nèi)科流派2型糖尿病(消渴病)診療方案的制定、優(yōu)化提供重要的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1處方收集 收集2017年1月1日—2018年12月31日長安米氏內(nèi)科流派米烈漢教授門診治療2型糖尿病(消渴病)醫(yī)案。

1.2處方篩選

1.2.1納入標準 所選醫(yī)案均為米烈漢教授門診診治的2型糖尿病(消渴病)醫(yī)案；醫(yī)案信息完整，方藥組成、藥物劑量完備；醫(yī)案中明確記錄治療后癥狀改善或?qū)嶒炇覚z查指標改善者；醫(yī)案以中藥內(nèi)服湯劑為主。

1.2.2排除標準 僅敘述方名，未顯示藥物組成及劑量的病案；患有嚴重并發(fā)癥的病案；以西醫(yī)治療或非中藥治療為主的病案。

1.3中藥規(guī)范 藥物名稱及藥物屬性、分類、功能及主治等均以高學敏2007年版《中藥學》(中國中醫(yī)藥出版社)為標準予以統(tǒng)一。因地域與環(huán)境的差異，對方中藥物的別名統(tǒng)一，如元參統(tǒng)一輸入為玄參，南五味子統(tǒng)一輸入為五味子；對于方中出現(xiàn)的炒白術(shù)、炒麥芽等，為了避免出現(xiàn)藥物頻率降低的情況，而統(tǒng)一輸入為白術(shù)、麥芽等，甘草與炙甘草等分別按照處方原則輸入。

1.4資料輸入 嚴格按照納入與排除標準，運用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)進行數(shù)據(jù)錄入、整理；為確保數(shù)據(jù)的準確性，數(shù)據(jù)均由雙人錄入及審核。

1.5數(shù)據(jù)處理 運用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)中“統(tǒng)計報表”及“數(shù)據(jù)分析”模塊，進行用藥規(guī)律挖掘及分析。

1.5.1藥物頻次及性味歸經(jīng)統(tǒng)計 運用平臺中“統(tǒng)計報表”中的“方劑統(tǒng)計”，對收錄的方劑中的所有藥物用藥頻次及四氣、五味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計，將高頻藥物按使用頻次從高到低進行排序，并參考《中藥學》[1]進行分類。

1.5.2組方規(guī)律分析 根據(jù)實際需要，分別設(shè)置相應的支持度個數(shù)、置信度，運用平臺中“數(shù)據(jù)分析”中的“組方規(guī)律”模塊進行組方規(guī)律分析。

1.5.3新方分析 運用平臺中“數(shù)據(jù)分析”中的“新方分析”模塊功能進行聚類分析，分析出核心藥對及新組方，并通過網(wǎng)絡(luò)圖展示。

2 結(jié) 果

2.1中藥頻次統(tǒng)計 共收錄消渴病方劑107首，藥物138味，共計頻次1 548次。對所有中藥進行頻次統(tǒng)計后將頻次≥10的中藥進行降序排列，得到高頻中藥41種。對上述藥物藥物進行分類，共分為19類(見圖1)，其中使用頻次排名前六的依次為補氣藥(黃芪、山藥、甘草、黨參、白術(shù))使用216次(占16.65%)，利水滲濕藥(茯苓、澤瀉、薏苡仁)使用153次(占11.80%)，補陰藥(石斛、黃精、麥冬、玉竹、女貞子、墨旱蓮)使用152次(占11.72%)，補血藥(熟地、白芍、當歸)使用116次(占8.94%)，清熱藥(牡丹皮、天花粉)使用103次(占8.40%)，活血藥(丹參、雞血藤、川芎、延胡索)92次(占7.09%)，見表1。

圖1 藥物分類統(tǒng)計圖

表1 消渴病處方高頻中藥頻次分析

2.2藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計分析 涉及的138味藥物的四氣：寒性藥物約占37.27%，溫性藥物約占32.64%，平性藥物約占21.85%，涼性藥物占5.97%，熱性藥物占2.28%。藥物五味：甘味藥占44.45%，苦味藥占24.42%，辛味藥占17.42%，酸味藥占8.05%，澀味藥占4.00%,咸味藥占1.64%。

中藥歸經(jīng)頻率大于300的歸經(jīng)主要集中于足少陰腎經(jīng)(17.92%)、足太陰脾經(jīng)(16.63%)、足厥陰肝經(jīng)(15.69%)、手太陰肺經(jīng)(14.12%)、手少陰心經(jīng)(12.73%)、足陽明胃經(jīng)(11.64%)。見表2。

表2 消渴方劑中藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計分析

2.3組方規(guī)律分析

2.3.1中藥組合分析 根據(jù)實際需要，支持度個數(shù)設(shè)置為53(支持度約為49.53%)，置信度設(shè)置為0.6，共得到121個組合，涉及8味中藥。提取消渴病方劑中使用頻次60以上的組合61個，見表3。

表3 常見藥物組合統(tǒng)計分析

2.3.2藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則 根據(jù)實際需要，將支持度個數(shù)設(shè)置為65(支持度約為61.32%)，置信度設(shè)置為0.6，共獲取到關(guān)聯(lián)規(guī)則55條，提取置信度大于0.9的關(guān)聯(lián)規(guī)則29條，見表4，同時展現(xiàn)關(guān)聯(lián)規(guī)則下藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖2。

表4 關(guān)聯(lián)規(guī)則下的中藥組合

圖2 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.4組方規(guī)律分析 基于改進的互信法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，進行聚類分析，得到米烈漢教授治療消渴方劑中138味中藥之間的關(guān)聯(lián)度。其中，關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.1以上的共19個藥對，見表5；基于無監(jiān)督的熵層次聚類分析，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，提取核心藥對，并通過網(wǎng)絡(luò)圖展示(見圖3)?；趶碗s系統(tǒng)熵聚類，選擇相關(guān)系數(shù)為5，懲罰系數(shù)為2，演化出三味藥的核心組合，共計4 個(見表6)。并在以上核心藥物組合基礎(chǔ)上進行新方聚類，聚合得到新方2個(見表7)，新方藥物的網(wǎng)絡(luò)圖見圖4。

圖3 核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)圖

表5 藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表6 核心藥物組合

表7 新方組合

圖4 新方網(wǎng)絡(luò)圖

3 討 論

基于中醫(yī)傳承輔助平臺軟件，統(tǒng)計米烈漢教授臨床治療2型糖尿病出現(xiàn)頻次較高的藥物主要為黃芪、茯苓、熟地、牡丹皮、山藥、澤瀉、山萸肉、天花粉、石斛、丹參等。置信度較高的藥對有黃芪、山藥；黃芪、茯苓；山藥、茯苓；牡丹皮、茯苓；茯苓、澤瀉；丹參、黃芪；牡丹皮、澤瀉；山藥、澤瀉等。該結(jié)果符合米烈漢教授多年來治療2型糖尿病的臨床思路和用藥經(jīng)驗。

黃芪味甘，性微溫，歸脾、肺二經(jīng)，功能扶正補虛，可瀉陰分伏火?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中提取出的毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花素等3種黃酮類成分，均有不同程度的降血糖作用[2]。

茯苓味甘、淡、平，歸心、脾、腎，有淡滲利濕、健脾、寧心之功。茯苓的化學成分中的茯苓多糖[3]及茯苓酸[4]均可經(jīng)多途徑降低血糖。熟地味甘，性微溫，歸肝、腎經(jīng)，功能滋陰補血，益精填髓?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，熟地黃中梓醇、地黃寡糖、地黃甙等多種成分具有直接降低血糖的功效[5]。牡丹皮味苦、辛，歸心、肝、腎經(jīng)，具有清熱涼血、活血祛瘀之功。有研究者發(fā)現(xiàn)丹皮多糖PSM2b能顯著降低T2DM大鼠食和水攝入量，通過提高肝細胞膜低親和力胰島素受體最大結(jié)合容量及胰島素敏感性指數(shù)降低空腹血糖、總膽固醇及三酰甘油水平,改善葡萄糖耐量[6]。山藥味甘、平，歸脾、肺、腎三經(jīng)，既能補脾肺腎三臟之氣，又能補脾肺腎三臟之陰。張錫純在《醫(yī)學衷中參西錄》[7]中記載的玉液湯及滋膵飲均以黃芪、山藥為主要藥物?，F(xiàn)代藥理學研究證實，山藥水煎劑[8]及山藥多糖[9]均能降低糖尿病模型動物的血糖。澤瀉味甘、淡，性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，有利水滲濕、瀉熱之效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉醇提物、水提物、水提醇沉的上清液等部分以及多種單體成分均表現(xiàn)出了良好的降糖活性[10]。山茱萸性酸、澀，微溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補益肝腎、收斂固澀的功效，臨床上常與生地、天花粉等同用治療消渴?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸顆?？赡芡ㄟ^抑制糖尿病大鼠腎臟TGF-β1/Smads信號傳導通路的激活治療早期糖尿病腎病[11]；將山茱萸不同極性的提取物作用于四氧嘧啶糖尿病模型小鼠,發(fā)現(xiàn)山茱萸的醇提取物可提高血清胰島素水平，從而起到降糖作用[12]。天花粉味甘、微苦，性微寒，歸肺、胃經(jīng)，功能清熱生津、消腫排膿。李曉芳等[13]通過醇超聲提取法提取天花粉的活性成分，灌入模型動物胃中，通過觀察發(fā)現(xiàn)，天花粉不僅具有良好的降血糖功效，還能改善糖尿病動物的“三多一少”癥狀。石斛味甘、性微寒，主入胃、腎經(jīng)，《本草備要》載“石斛，甘淡入脾，而除虛熱……益精，強陰……補虛勞，壯筋骨”，專滋脾胃腎之陰津，日久三焦同調(diào)，腎水自生。石斛味甘、微苦，性微寒，歸肺、胃經(jīng)，功能清熱瀉火、生津止渴，力專于上中二焦。多個現(xiàn)代藥理學研究表明[14]，金釵石斛可通過多個途徑達到降低血糖或升高血清胰島素水平。丹參味苦，性微寒，歸心、心包、肝經(jīng)，功能活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神。《本草便讀》中記載：“丹參雖有參名，但補血之力不足，活血之力有余，為調(diào)理血分之首藥?！爆F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，丹參中的化學成分具有抗血小板聚集、抗高血脂、抗動脈硬化功能，可延緩糖尿病并發(fā)癥的進程[15]。

通過對上述藥物功效及現(xiàn)代藥理學研究的綜述，分別從中醫(yī)理論及現(xiàn)代藥理學論證了米烈漢教授治療2型糖尿病的科學性。米烈漢教授認為，2型糖尿病的發(fā)病基本病機為“虛、瘀、毒”，虛為本，以氣陰兩虛為主，瘀毒互結(jié)為標[16]。其病理過程可先后出現(xiàn)，亦可同時出現(xiàn)。治療主方以六味地黃湯為基礎(chǔ)方，自擬參芪地黃湯、芪丹地黃湯、芪石地黃湯、芪精地黃湯、參麥地黃湯等系列方劑。本研究利用中醫(yī)輔助傳承平臺進行對米烈漢教授治療2型糖尿病的經(jīng)驗及用藥規(guī)律進行挖掘分析，不僅為米烈漢教授治療2型糖尿病臨床經(jīng)驗的傳承提供了科學數(shù)據(jù)支撐，也為長安米氏內(nèi)科流派制定及優(yōu)化2型糖尿病(消渴病)診療方案提供了重要的數(shù)據(jù)支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。