阿帕替尼治療惡性腫瘤致血壓升高的危險因素分析

何 苗 曹佐鋒 黃 莉

贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江西贛州 341000

惡性腫瘤在臨床中較為常見，其致死率較高，對患者健康與安全的威脅極大[1-2]。隨著生活環(huán)境的變化及人們生活習慣的改變，我國惡性腫瘤的發(fā)生率呈現出明顯增長趨勢。近年來，臨床上逐漸將具有抗血管生長功效的抗腫瘤藥物應用于惡性腫瘤的治療中。阿帕替尼即為目前治療惡性腫瘤較為常用的一種抗腫瘤藥物，該藥物在多種惡性腫瘤疾病治療中的效果均得到了臨床證實，這也使得其應用范圍不斷增大[3-5]。然而，該藥物治療期間還可能會引發(fā)多種不良反應，如高血壓等。目前，臨床中對于阿帕替尼治療惡性腫瘤所致繼發(fā)性高血壓的研究相對較少。本研究就影響阿帕替尼治療惡性腫瘤所致繼發(fā)性高血壓產生的危險因素進行分析，以期為后續(xù)臨床治療惡性腫瘤提供有效參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院2018年1月～2019年12月收治的240例惡性腫瘤患者為研究對象，根據治療方式的不同分為觀察組與對照組，各120例。觀察組中，男68例，女52例；年齡32～77歲，平均（55.9±8.0）歲；腫瘤類型：非小細胞肺癌30例，食管癌28例，乳腺癌20例，直腸癌18例，胃癌16例，其他8例；病理類型：鱗癌42例，腺癌44例，浸潤性導管癌16例，肝細胞癌12例，其他6例。對照組中，男70例，女50例；年齡34～75歲，平均（56.3±8.2）歲；腫瘤類型：非小細胞肺癌30例，食管癌25例，乳腺癌24例，直腸癌18例，胃癌16例，其他7例；病理類型：鱗癌45例，腺癌42例，浸潤性導管癌15例，肝細胞癌13例，其他5例。本研究經相關醫(yī)學倫理委員會批準，兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①患者均經病理學或細胞學檢查確診為惡性腫瘤；②患者均知曉本次研究內容，經過思考后自愿簽署知情同意書；③既往均無原發(fā)性高血壓病史；④患者均意識清醒，有正常認知功能與理解溝通能力，可配合研究；⑤患者均對研究藥物耐受。

1.2.2 排除標準 ①合并精神疾病、溝通障礙或認知障礙不能配合研究者；②合并原發(fā)性高血壓史者；③藥物禁忌證或過敏史者；④不愿參與本研究或中途退出研究者；⑤患者均對研究藥物耐受。

1.3 方法

對照組患者采用常規(guī)放化療治療，根據患者腫瘤類型明確化療方案，非小細胞肺癌患者采用長春瑞濱（云南植物藥業(yè)有限公司，批號：20170923）+順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批號：20171209）治療；食管癌患者采用順鉑+氟尿嘧啶（悅康藥業(yè)集團股份有限公司，批號：10170822）治療；乳腺癌患者采用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：20161212）+甲氨蝶呤（輔仁藥業(yè)集團熙德隆腫瘤藥品有限公司，批號：20161214）+氟尿嘧啶治療；直腸癌以鉑類聯合氟尿嘧啶治療；胃癌患者采用多帕菲（齊魯制藥有限公司，批號：20140912）+順鉑+氟尿嘧啶治療；均未服用阿帕替尼治療。觀察組患者則均接受阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：20140301）治療，根據患者腫瘤類型明確用藥劑量。胃癌患者每日給藥850 mg，1次/d；肺癌、肝癌、非小細胞肺癌患者每天給藥1次，每次750 mg；乳腺癌、食管癌、直腸癌患者每天給藥1次，每次500 mg，用藥期間根據患者情況進行劑量調整，若患者出現明顯不良反應，則可將劑量調整為500 mg/d 或250 mg/d；采用阿帕替尼治療期間患者均不行放化療治療。分析高血壓發(fā)生情況及高血壓的影響因素。

1.4 觀察指標及評價標準

統計比較兩組的高血壓發(fā)生情況；分析阿帕替尼致高血壓的單因素，包括體重指數（body mass index，BMI）、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、年齡、吸煙史、用藥劑量、性別、放療史、化療史、手術史等；采用多因素Logistic回歸方式分析阿帕替尼致高血壓的獨立危險因素。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件處理數據，單因素分析采用χ2檢驗，同時以單因素分析中存在統計學意義的指標為自變量，行多因素Loggistic回歸分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者高血壓發(fā)生情況的比較

觀察組共42例出現高血壓現象，發(fā)生率為35.0%；對照組12例患者出現高血壓，發(fā)生率為10%。觀察組的高血壓發(fā)生率高于對照組 （χ2=21.51，P=0.000）；兩組中繼發(fā)高血壓患者均未出現高血壓危象，患者均行血管緊張素轉換酶抑制劑進行降壓治療，且患者血壓情況均得到控制。

2.2 阿帕替尼致高血壓的單因素分析

單因素分析顯示，患者年齡、吸煙史、BMI、ECOG評分、用藥劑量等因素和阿帕替尼所致繼發(fā)性高血壓發(fā)生有關（P＜0.05）；而患者性別、放療史、化療史、手術史等不會對患者治療期間高血壓的發(fā)生造成較大影響（P＞0.05）（表1）。

2.3 阿帕替尼致高血壓的多因素Logistic 分析

以單因素因子中差異有統計學意義的指標為自變量開展多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡為阿帕替尼治療惡性腫瘤繼發(fā)性高血壓發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05）（表2）。

表1 阿帕替尼致高血壓的單因素分析

表2 阿帕替尼致高血壓的多因素Logistic 分析

3 討論

惡性腫瘤俗稱癌癥，主要是指因控制細胞生長增殖機制失常而引發(fā)的疾病，為臨床上發(fā)生率較高的一類疾病[6-7]。癌細胞具有無限制、無止境增生的特點，隨著病情的發(fā)展可促使患者體內營養(yǎng)物質逐漸被消耗；同時癌細胞還可釋放出多種毒素，從而引發(fā)一系列癥狀。另外，癌細胞還可發(fā)生轉移，在患者全身各處生長繁殖，進而極易導致患者出現消瘦、乏力、食欲下降、貧血、嚴重臟器功能障礙等癥狀，甚至可導致患者死亡，嚴重威脅患者健康與安全[8-10]。流行病學顯示，我國惡性腫瘤的發(fā)生率及死亡率均呈現出明顯升高趨勢[6]。我國2015年新增惡性腫瘤人數高達429 萬例，其發(fā)生率占據了全球惡性新增人數的22%左右；死亡人數高達28 萬人，占全球的27%左右[11-12]。惡性腫瘤具有細胞分化及增殖異常、生長失控、浸潤性及轉移性等生物學特征，其發(fā)生、發(fā)展是一個復雜過程，與遺傳、吸煙、感染、環(huán)境污染、不合理飲食、職業(yè)暴露等眾多因素均有關聯[13]。隨著生活條件的改善及人們壽命的延長，惡性腫瘤的發(fā)生率也呈現出明顯升高趨勢，成為威脅人類健康的一種重要疾病，并成為我國城鄉(xiāng)居民的第一致死因素。

1971年，Folkman 教授提出了新的理論，即腫瘤生長需要新生血管生長，這一理論的提出使得惡性腫瘤的臨床治療有了新思路與方向。阻斷新血管生成或破壞已有血管，進而達到抑制腫瘤生長、轉移的目的成為臨床上治療惡性腫瘤的關鍵[14]。現階段，臨床上治療惡性腫瘤的抗血管生成藥物較多，但因抗腫瘤血管較為特殊，在抑制腫瘤血管的同時還可能會對正常血管的生長造成影響，從而引發(fā)蛋白尿、出血、心血管并發(fā)癥等不良后果[9]。因此，合理選擇抗腫瘤藥物非常必要[15]。阿帕替尼也叫甲磺酸阿帕替尼，是由我國自主研發(fā)的新型口服小分子VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制，能夠選擇性地競爭細胞內VEGFR-2 的ATP 結合位點，同時將c-Src 基因、c-Kit、Ret 基因作為靶點，從而將下游信號轉導情況阻斷，進而可發(fā)揮較好的抗腫瘤組織血管新生的作用[16-17]。目前，該藥物在結直腸癌、乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤患者治療中的作用均得到了證實，故逐漸在臨床中得到推廣與使用。然而，因受藥物抗血管作用的影響，治療期間還可能會引發(fā)相應的不良反應，如出血、蛋白尿、高血壓等。目前，臨床中尚未明確阿帕替尼致高血壓的具體發(fā)生機制，通常認為與下述幾點有關。①外周血管阻力增加：阿帕替尼可促使一氧化氮的合成及分泌量減少，從而引發(fā)血管收縮；同時血管內皮凋亡、退化還可能會導致毛細血管數量及血管密度下降，促使外周血管壓力增加。同時該藥物還可對VEGF 通路產生抑制作用，促使血管內皮細胞增生、血管狹窄等現象發(fā)生，進而引發(fā)血壓升高。②組織損傷：阿帕替尼用藥后還可能與正常組織器官內的相應受體進行結合，從而對正常組織的生長發(fā)育造成影響，引發(fā)高血壓等不良反應[18-19]。③影響信號通路：用藥后阿帕替尼能夠與VEGFR-2結合，并可激活部分c-Src 基因，從而促使患者血壓升高。雖然高血壓已經被列為心臟不良事件的獨立危險因素[20]，但是對于阿帕替尼治療惡性腫瘤致高血壓危險因素的研究則相對較少。本研究就收治的120例患者進行了單因素及多因素分析，單因素分析顯示，患者年齡、吸煙史、BMI、ECOG 評分、用藥劑量等因素和阿帕替尼所致繼發(fā)性高血壓發(fā)生有關（P＜0.05）；Logistic回歸分析顯示，年齡是導致阿帕替尼所致繼發(fā)性高血壓的獨立危險因素（P＜0.05）。因此，臨床中在予以惡性腫瘤患者阿帕替尼治療期間還需加強對老年患者及高齡患者血壓監(jiān)測的重視，同時需嚴密監(jiān)測患者臨床癥狀，一旦有血壓升高現象發(fā)生需及時通過調整用藥劑量等方式進行干預。

綜上所述，年齡是導致阿帕替尼治療惡性腫瘤致血壓升高的危險因素，臨床上需要予以充分重視；但由于本次研究中所選取的樣本量較少，仍存在一定局限性，臨床上仍需展開更大樣本量的研究。