術前纖維蛋白原聯(lián)合中性粒細胞/淋巴細胞比值評分量表預測非典型腦膜瘤預后情況

葉 景 李業(yè)海 林建浩 何桂錄 黃佛寶 李 俏 張 良

廣東三九腦科醫(yī)院神經外一科，廣東廣州 510510

非典型腦膜瘤在組織病理分級上屬于世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）Ⅱ級，該類型腫瘤表現(xiàn)出一定程度上的惡性傾向，術后的復發(fā)率高[1]。約有一半患者在術后可以達到5年無進展生存期（progression-free survival，PFS）[2]。系統(tǒng)性炎性反應以及凝血級聯(lián)在腫瘤當中扮演的重要角色已經被廣泛認同[3]。高纖維蛋白原血癥在不同類型的腫瘤中均表現(xiàn)出與腫瘤惡性行為以及不良預后的相關性[4-6]。另外，包括中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）在內的外周血炎癥標志物也被證實與多種惡性腫瘤的復發(fā)相關[7]。然而，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）與NLR 的臨床預測價值尚未在非典型腦膜瘤患者中得到證實。本研究旨在通過分析非典型腦膜瘤患者術后3年PFS 情況，明確術前FIB 聯(lián)合NLR（FIB-NLR）評分量表對評估患者復發(fā)風險及預后情況的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性地納入2010年1月～2017年6月廣東三九腦科醫(yī)院神經外科的收治的131例行手術治療的非典型腦膜瘤患者。根據(jù)術后3年內有無復發(fā)將其分為復發(fā)組與未復發(fā)組，其中復發(fā)組39例（29.77%），未復發(fā)組92例（70.23%）。納入標準：①年齡≥18歲；②所有納入的患者均符合非典型腦膜瘤的診斷標準[8-9]；③在術前7 d 以內行外周血檢查。排除標準：①病例信息不完整；②合并有腫瘤、神經系統(tǒng)疾病或系統(tǒng)性疾病；③二次手術或先前有其他手術史；④合并感染或有類固醇、化療藥物、抗血小板藥、抗凝藥及免疫抑制劑使用史。

1.2 方法

收集患者現(xiàn)病史、既往史、治療方案等相關性資料。根據(jù)最佳閾值，研究將FIB-NLR評分量表分為0分（術前FIB≤2.95 g/L 以及術前NLR≤2.86）、1 分（術前FIB＞2.95 g/L 或術前NLR＞2.86）以及2 分（術前FIB＞2.95 g/L 和術前NLR＞2.86）。

1.3 影像學檢查

每例患者均行術前磁共振或計算機斷層掃描評估腫瘤的部位與大小。兩名資深神經影像科醫(yī)生在不知曉患者信息情況下分析術前與術后的影像學資料，確定瘤周水腫的程度。瘤周水腫的取值為兩位醫(yī)生測得腫瘤與水腫邊界最大距離的平均值。

1.4 病理學檢查

采集患者的病理信息，包括：腦組織浸潤、局限性壞死、有絲分裂水平、Ki-67 指數(shù)等。

1.5 隨訪評估

所有患者均在術后1個月左右復查磁共振，隨后的隨訪復查間隔為3～6個月。PFS 定義為手術后至腫瘤復發(fā)的時間。記錄所有患者術后3年時的PFS。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；利用邏輯回歸模型、受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、DeLong 檢驗、風險比例模型進行相應分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料的比較

兩組患者的年齡、術前中性粒細胞計數(shù)、術前淋巴細胞計數(shù)、術前FIB 水平、術前NLR、腫瘤最大徑、腫瘤切除程度比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者的性別、腫瘤部位、侵犯顱骨、瘤周水腫程度、腦組織浸潤、局限性壞死、有絲分裂水平、Ki-67 指數(shù)以及術后輔助放療比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 非典型腦膜瘤術后3年PFS 相關因素的多因素邏輯回歸分析

以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標為自變量進行多因素分析，結果顯示，術前低NLR（OR=0.70，95%CI：0.53～0.92，P=0.010）、術前低FIB 水平（OR=0.42，95%CI：0.24～0.72，P=0.001）、低腫瘤最大徑（OR=0.54，95%CI：0.38～0.76，P=0.001）、Simpson Ⅲ～Ⅴ級切除（OR=8.94，95%CI：2.72～29.37，P＜0.001）與患者術后3年PFS 獨立相關（表2）。

表2 非典型腦膜瘤術后3年PFS 相關因素的多因素邏輯回歸分析

2.3 FIB-NLR評分量表預測性能的ROC曲線分析

FIB-NLR評分量表預測患者達到術后3年PFS的曲線下面積為0.836（95%CI：0.761～0.895），最佳閾值為0，敏感性達59.8%，特異性達89.7，約登指數(shù)為0.495。DeLong 檢驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-NLR評分量表的預測性能優(yōu)于術前NLR（Z=2.86，P=0.004）和術前FIB 水平（Z=3.51，P＜0.001）；術前NLR 和術前FIB 的預測性能相近（Z=0.27，P=0.788）（圖1）。

圖1 FIB-NLR評分量表預測性能的ROC曲線

2.4 患者不同F(xiàn)IB-NLR評分量表分數(shù)及腫瘤切除程度下無進展生存率的比較

FIB-NLR評分量表0、1、2 分的未復發(fā)組患者的3年無進展生存率分別為93.2%、69.4%、13.0%，不同F(xiàn)IB-NLR量表分數(shù)下3年無進展生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）（表3）。根據(jù)不同手術切除程度進行亞組分析，Simpson Ⅰ～Ⅱ級中，F(xiàn)IB-NLR評分量表0～2 分的患者的3年無進展生存率分別為96.4%、74.3%、16.7%（P＜0.001）；Simpson Ⅲ～Ⅳ級中，F(xiàn)IB-NLR評分量表0～2 分的患者的3年無進展生存率分別為50.0%、57.1%、0.0%（P=0.033）。

表3 患者不同F(xiàn)IB-NLR評分量表分數(shù)下無進展生存率的比較[n（%）]

2.5 FIB-NLR評分量表與非典型腦膜瘤患者預后的風險關系分析

將單因素風險比例回歸分析中P＜0.10 的因素納入多因素風險比例回歸模型分析后顯示，高齡（HR=1.05，95%CI=1.01～1.08，P=0.014）、高腫瘤最大徑（HR=1.46，95%CI=1.11～1.93，P=0.007）、腫瘤位于非顱底（HR=0.27，95%CI=0.13～0.58，P=0.001）、Simpson Ⅰ～Ⅱ級切除（HR=0.39，95%CI=0.18～0.84，P=0.015）以及FIB-NLR評分量表（1分：HR=4.90，95%CI=1.58～15.17，P=0.006；2分：HR=18.01，95%CI=5.75～56.42，P=0.001）與患者術后3年PFS 存在獨立相關（表4）。

表4 患者術后3年PFS 的相關多因素Cox 分析

3 討論

甄別不同復發(fā)風險的患者可以提示臨床醫(yī)生及時采取有效的措施，但如何預測患者術后復發(fā)的風險仍然存在困難。術前常規(guī)血液檢查設備要求低、操作簡便、價格低廉、相對創(chuàng)傷小。因此，血漿標志物在評估腫瘤復發(fā)風險上具有很大的潛力。

本研究中，多因素邏輯回歸分析顯示，術前FIB水平、術前NLR 與患者術后3年PFS 獨立相關（P＜0.05）。術前FIB 水平預測患者術后3年PFS 的曲線下面積與術前NLR 相似（Z=0.27，P=0.788）。將這兩種外周血標志物結合后的FIB-NLR評分量表的預測性能優(yōu)于單一的術前FIB 水平（Z=3.51，P＜0.001）以及術前NLR（Z=2.86，P=0.004）指標。本次研究中納入患者的術后3年無進展生存率隨著FIB-NLR 分數(shù)的增加而降低?；诓煌中g切除程度進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，Simpson Ⅰ～Ⅱ級的患者中，術后3年無進展生存率明顯隨著FIB-NLR 分數(shù)的增加而降低（P＜0.001）；SimpsonⅢ～Ⅳ級的患者中，術后3年無進展生存率則未嚴格隨著FIB-NLR 分數(shù)的增加而降低，這可能是由于未完全切除的患者腫瘤復發(fā)還受多種因素干擾或是由于這部分病例相對不足所致。多因素風險比例模型分析顯示，F(xiàn)IB-NLR評分量表是患者術后3年PFS 的獨立危險因素（P＜0.05）。FIB-NLR評分量表達1 分的患者在術后3年內復發(fā)的風險是0 分患者的4.90倍，F(xiàn)IB-NLR量表達2 分的患者的復發(fā)風險則是0 分患者的18.01倍。

作為腫瘤相關性炎癥標志物的代表，NLR 在顱內腫瘤預后的預測價值已經得到了認可[6]。術前血液檢查在腦膜瘤分級鑒別中的應用價值已經得到了證實[10]。因此，血漿NLR 可作為評估非典型腦膜瘤復發(fā)風險的預測指標。多項研究報道了高纖維蛋白原血癥與惡性腫瘤侵襲性的密切關系[3-6]。與膠質瘤以及轉移瘤相比，WHOⅠ級腦膜瘤的血漿FIB 水平明顯降低；而在不同級別的腦膜瘤當中，免疫組化分析顯示FIB染色分數(shù)隨著腫瘤分級升高而逐步升高[11]。因此，筆者推斷血漿FIB 水平可以作為預測非典型腦膜瘤預后的可靠指標。

目前，相關的研究已證實了手術切除程度、腫瘤大小以及腫瘤部位對非典型腦膜瘤的復發(fā)具有重大影響[12-14]。本研究也再次驗證了這些因素對腫瘤復發(fā)的影響。在非典型腦膜瘤中，腦組織浸潤、局限性壞死、Ki-67 指數(shù)與高有絲分裂數(shù)已經被證實與高復發(fā)風險相關[15-16]。然而，本研究并未發(fā)現(xiàn)以上因素與術后3年PFS 有統(tǒng)計學意義上的相關性。另外，瘤周水腫程度在單因素邏輯回歸分析中盡管未達到統(tǒng)計學差異，但表現(xiàn)出一定的趨勢。目前，瘤周水腫程度是否對腦膜瘤患者的預后產生影響尚存在爭議[17-18]，希望后期的研究能針對此問題進一步深入地探討。

綜上所述，術前外周血FIB-NLR評分量表可以較準確地預測非典型腦膜瘤患者的預后情況，為輔助指導臨床診療提供了新手段。未來還需要有前瞻性、大樣本量的多中心研究來驗證本研究發(fā)現(xiàn)。