阿加曲班聯(lián)合丁苯酞治療老年急性腦梗死的臨床療效

王潤蘭 胡婧 侯瑞彬 王美霞 余任喜

[摘要] 目的 評估阿加曲班聯(lián)合丁苯酞治療老年急性腦梗死的臨床療效。 方法 選擇2018年1月至2019年12月期間入院的80例老年急性腦梗死患者，使用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組（n=40）和對照組（n=40）。對照組患者接受常規(guī)腦梗死治療，觀察組患者除常規(guī)治療外還接受阿加曲班注射液聯(lián)合丁苯酞注射液治療。記錄并比較兩組臨床總有效率、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）得分、日常生活活動能力得分（ADL）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）水平及預(yù)后。記錄兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 治療后21 d，觀察組總有效率為95.00%，高于對照組的77.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組NIHSS得分為（5.35±2.12）分，低于對照組的（9.40±1.97）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組ADL得分為（62.00±2.76）分，高于對照組的（48.33±2.64）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后LP-PLA2值為（137.73±3.56）ng/mL，低于對照組的（156.35±7.23）ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.00%，低于對照組的7.50%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 阿加曲班聯(lián)合丁苯酞治療老年急性腦梗死效果顯著，具有修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)損傷、改善日常生活活動能力、調(diào)節(jié)LP-PLA2水平的作用，具有良好的臨床應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞] 腦梗死;丁苯酞;阿加曲班;脂蛋白相關(guān)磷脂酶

[中圖分類號] R743.33? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? &nbsp; [文章編號] 1673-9701（2021）32-0040-04

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of argatroban combined with butylphthalide in the treatment of acute cerebral infarction in the elderly. Methods A total of 80 elderly patients with acute cerebral infarction who were admitted to the hospital from January 2018 to December 2019 were selected and divided into the observation group （n=40） and the control group （n=40） by a random number table. Patients in the control group received conventional treatment for cerebral infarction， while patients in the observation group received argatroban injection and butylphthalide injection in addition to conventional treatment. The total clinical effectiveness rate， the National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score， the activity of daily living （ADL） score， the lipoprotein-related phospholipase A2 （LP-PLA2） level and prognosis were recorded and compared between the two groups. The incidence of adverse reactions in the two groups was recorded. Results On the 21st day after treatment， the total effective rate of the observation group （95.00%） was higher than that of the control group （77.50%）， with statistically significant difference（P<0.05）. The NIHSS score of the observation group （5.35±2.12）points was lower than that of the control group （9.40±1.97）points， with statistically significant difference （P<0.05）. The ADL score of the observation group （62.00±2.76）points was higher than that of the control group （48.33±2.64）points， with statistically significant difference （P<0.05）. The postoperative LP-PLA2 value of the observation group （137.73±3.56）ng/mL was lower than that of the control group （156.35±7.23）ng/mL， with statistically significant difference （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group （5.00%） was lower than that in the control group （7.50%）， without statistically significant difference （P>0.05）. Conclusion Argatroban combined with butylphthalide shows significant effects in the treatment of acute cerebral infarction in the elderly. It can repair nervous system damage， improve activities of daily living， and regulate the level of LP-PLA2. It has good clinical application value.

[Key words] Cerebral infarction; Butylphthalide; Argatroban; Lipoprotein-related phospholipase

腦梗死（Cerebral infarction，CI）是世界性的重大健康問題。它是第二大死亡原因，也是第三大最常見的致殘原因[1]。用于CI的有效療法較少，目前溶栓治療被認(rèn)為是急性腦梗死（Acute cerebral infarction，ACI）最有效的治療方法，然而該方法治療時間窗口狹窄，僅有極少數(shù)患者可應(yīng)用靜脈溶栓方法進(jìn)行治療[2]?；加袗盒源竽X中動脈梗死48 h以內(nèi)、年齡在60歲以下、顱內(nèi)壓嚴(yán)重升高的患者，可通過去骨瓣減壓術(shù)搶救，但由于術(shù)后中重度殘疾發(fā)生率高、手術(shù)風(fēng)險大，臨床應(yīng)用率低[3-4]。因此，針對CI研究者認(rèn)為應(yīng)用高效的藥物進(jìn)行內(nèi)科保守治療才是目前臨床研究的主要方向[5]。

丁苯酞（Butylphtalide）是我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型藥物，廣泛應(yīng)用于輕、中度急性CI[6]。阿加曲班（Argatroban）是一種可逆的抗凝血酶藥物，能直接與凝血酶的催化活性位點，是國家藥品監(jiān)督管理唯一批準(zhǔn)應(yīng)用于腦卒中急性期治療的注射類抗凝劑[7-8]?；诖?，本研究對阿加曲班聯(lián)合丁苯酞治療CI的臨床療效和安全性進(jìn)行比較分析，旨在探討治療老年ACI的保守療法，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2019年12月在我院收治的80例老年ACI患者，并使用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組。本研究方案得到我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。納入研究的所有患者均已簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];②經(jīng)頭顱磁共振成像或CT證實有梗死病灶，有明顯低密度改變;③發(fā)病時間<72 h;④年齡65～85歲;⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確為心臟疾病引起的心源性腦栓塞者;②既往有CI病史，30 d內(nèi)曾行溶栓治療者;③伴有嚴(yán)重心、肺、肝腎、血液系統(tǒng)疾病，或體質(zhì)極度虛弱者;④既往對芹菜、研究藥有過敏史者;⑤精神異常而不能配合治療者。

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，包括調(diào)整血糖、血壓、血脂、抗血小板聚集，清除氧自由基和降低顱內(nèi)壓等治療，治療持續(xù)7～14 d。對照組口服阿司匹林腸溶片（Bayer S.p.A.，國藥準(zhǔn)字 J20171021，批號：BJ55028，規(guī)格：30片/盒），每次0.1 g，每天1次，腦水腫患者適當(dāng)用20%甘露醇（江西科倫藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10983033，批號：B20082004，規(guī)格：250 mL∶50 g）脫水。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H20050918，批號：2004042，規(guī)格：20 mL∶10 mg）每次60 mg，每日4次，24 h持續(xù)靜脈滴注，第3～7天后，調(diào)整為每次10 mg，每日2次，靜脈滴注+丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20100041，批號：6182009130，規(guī)格：100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g）每次25 mg，每日2次，每次滴注時間不少于50 min，兩次時間間隔不少于6 h，療程14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效? 治療后21 d，根據(jù)NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)和《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2010年）[10]將療效分為5個等級。NIHSS得分降低91%～100%，且殘疾程度為0級，則將患者評估為基本治愈;NIHSS得分降低46%～90%，并且殘疾程度為1～3級，則認(rèn)為病情進(jìn)展顯著;NIHSS評分降低18%～45%，則認(rèn)為該疾病有進(jìn)展;NIHSS評分降低或升高17%或更低，則評估疾病狀況無變化;NIHSS增加18%或更高，則認(rèn)為CI加重?？傆行?（基本治愈+進(jìn)展顯著+進(jìn)展）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 NIHSS評分? 在治療前和治療后21 d使用NIHSS評估神經(jīng)系統(tǒng)損傷。NIHSS的內(nèi)容包括意識、計劃、視野、感覺、上肢運動、下肢運動、肢體共濟(jì)失調(diào)、語言障礙、構(gòu)音障礙等，總分為30分。NIHSS分?jǐn)?shù)越高表明神經(jīng)系統(tǒng)損傷越嚴(yán)重[11]。

1.3.3 ADL評分? 采用改良Barthel指數(shù)（MBI）評定日常生活能力改善情況，包括進(jìn)食量、穿衣、洗澡、換藥、控制排尿、控制排便、廁所使用、床椅轉(zhuǎn)移、活動及上下樓梯行走，總分100分。ADL評分越高，日常生活能力越好[12]。

1.3.4 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lipoprotein-associated phospholipase A2，LP-PLA2）水平? 在治療前和治療后21 d收集空腹肘靜脈血。使用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測量靜脈血中LP-PLA2水平。按照試劑盒（天津康爾克生物技術(shù)有限公司）上的說明，制備不同的試劑。以吸光度為縱坐標(biāo)，以濃度為橫坐標(biāo)。然后繪制曲線。根據(jù)吸光度值和標(biāo)準(zhǔn)曲線獲得LP-PLA2水平，將<175 ng/mL視為正常。

1.3.5 安全性評價? 記錄入院至治療后90 d之間的血液、尿液和糞便常規(guī)指標(biāo)、凝血指標(biāo)、肝腎功能指標(biāo)、心電圖狀況和腦CT或MRI結(jié)果，并記錄與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線數(shù)據(jù)比較

本研究包括80例患有ACI的老年患者，每組各40例，無脫落或新增病例。兩組基線數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后21 d，對照組基本治愈3例，進(jìn)展顯著12例，進(jìn)展16例，無變化9例，總有效率為77.50%;觀察組基本治愈7例，進(jìn)展顯著11例，進(jìn)展20例，無變化2例，總有效率為95.00%;觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.165，P=0.023）。

2.3兩組患者NIHSS評分和ADL評分比較

兩組NIHSS評分在治療后均顯著降低，而兩組ADL評分在治療后顯著升高，兩組治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組NIHSS評分低于對照組，ADL評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組患者LP-PLA2水平比較

治療后21 d，兩組LP-PLA2水平明顯降低，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后21 d LP-PLA2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 安全性分析

兩組治療前后血液、尿常規(guī)、糞便常規(guī)指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、血脂、血糖等實驗室指標(biāo)無明顯變化，未發(fā)現(xiàn)藥物過敏性皮炎、皮疹等藥物治療過敏的癥狀。對照組發(fā)生心電圖變化1例，發(fā)生惡心和嘔吐2例，觀察組血清轉(zhuǎn)氨酶升高1例，惡心和嘔吐1例，觀察組和對照組的不良事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.213，P=1.000）。

3 討論

丁苯酞（Butylphtalide）是中國自主研發(fā)的新型藥物，已廣泛用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如缺血性腦血管疾病和癡呆。丁苯酞可能通過降低半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）表達(dá)、抑制細(xì)胞色素-c釋放和下調(diào)Fas蛋白表達(dá)等途徑抑制細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)受損神經(jīng)元。丁苯酞通過清除自由基、抑制鈣超載、減少興奮性氨基酸釋放等途徑，保護(hù)血腦屏障，進(jìn)而改善腦缺血區(qū)微循環(huán)和控制腦水腫[13-16]。

因傳統(tǒng)抗凝劑的抗凝靶點較多，如肝素、華法林等，在治療過程中容易產(chǎn)生較高的出血風(fēng)險。阿加曲班（Argatroban）是一種可逆的抗凝血酶藥物，能直接與凝血酶的催化活性位點結(jié)合，滅活凝血酶。同時阿加曲班還能抑制血栓形成、促進(jìn)血液流動及抑制血小板激活和內(nèi)皮細(xì)胞刺激。目前，阿加曲班是國家藥品監(jiān)督管理唯一批準(zhǔn)應(yīng)用于腦卒中急性期治療的注射類抗凝劑[7-8，17]。臨床研究表明，阿加曲班治療大動脈粥樣硬化型CI和心源性CI均能顯著改善患者NIHSS評分和mRS評分，且不會增加患者的出血風(fēng)險，研究者認(rèn)為小分子阿加曲班，通過穿越纖維蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而滅活血栓內(nèi)結(jié)合態(tài)凝血酶的活性，從而對局部血栓起到抗凝、間接溶栓作用[18-19]。

本研究的結(jié)果表明，兩組患者NIHSS和ADL得分在術(shù)后均得到改善，觀察組NIHSS和ADL得分的改善顯著優(yōu)于對照組，并且觀察組的總有效率顯著高于對照組，表明阿加曲班聯(lián)合丁苯酞聯(lián)合治療可改善老年ACI的預(yù)后，降低病死率，并改善其長期活動。

LP-PLA2是由巨噬細(xì)胞生成的特異性標(biāo)志物，可反映血管炎癥。它在低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）的氧化，動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展及冠心病和中風(fēng)的發(fā)生中起重要作用。LP-PLA2水平升高是預(yù)測冠心病和中風(fēng)的獨立風(fēng)險因素[20-23]。血漿LP-PLA2水平的測定可作為早期預(yù)警缺血性中風(fēng)和冠心病風(fēng)險的獨立風(fēng)險因素[23]。本研究的結(jié)果表明，兩組LP-LPA2水平在治療后均有所改善，觀察組的改善比對照組更顯著，表明阿加曲班聯(lián)合丁苯酞聯(lián)合治療可顯著降低LP-PLA2的水平，有益于患者恢復(fù)。

阿加曲班聯(lián)合丁苯酞聯(lián)合治療可改善老年ACI患者的預(yù)后，降低病死率，并提高患者的長期自我護(hù)理能力。有研發(fā)發(fā)現(xiàn)丁苯酞治療的主要不良反應(yīng)是輕度或中度的氨基轉(zhuǎn)移酶升高[24]。本研究發(fā)現(xiàn)有1例血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，可能基于病例數(shù)較少，不能確定是否由于丁苯酞引起，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，阿加曲班聯(lián)合丁苯酞治療老年急性腦梗死效果顯著，具有修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)損傷、改善日常生活活動能力、調(diào)節(jié)LP-PLA2水平，具有良好的臨床應(yīng)用價值。

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（收稿日期：2021-02-19）