孕早期PAPP-A、MAP、UtA-PI聯(lián)合篩查對(duì)預(yù)測子癇前期的應(yīng)用價(jià)值

易曉云

[摘要] 目的 探討孕早期母親血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（UtA-PI）聯(lián)合篩查對(duì)預(yù)測子癇前期的應(yīng)用價(jià)值。 方法 選取2018年10月至2020年6月自孕早期（孕11～13+6周）建檔開始定期在我院產(chǎn)檢的單胎妊娠孕婦，測定孕早期血清PAPP-A水平、MAP，采用彩色多普勒超聲測定UtA-PI，隨訪妊娠結(jié)局，將發(fā)生子癇前期的10例孕婦作為觀察組（其中早發(fā)型子癇前期組與晚發(fā)型子癇前期組各5例），另選取同期未發(fā)生子癇前期的正常孕婦189名作為對(duì)照組。對(duì)三組孕婦的PAPP-A、MAP、UtA-PI中位數(shù)倍數(shù)（MoM值）行單因素分析，并分析PAPP-A、MAP、UtA-PI在預(yù)測子癇前期中的應(yīng)用價(jià)值。 結(jié)果 觀察組PAPP-A MoM值水平低于對(duì)照組，觀察組MAP、MoM值水平均高于對(duì)照組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組間UtA-PI水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;PAPP-A、MAP為子癇前期獨(dú)立預(yù)測因子（P<0.05）;與PAPP-A、MAP、UtA-PI各指標(biāo)單獨(dú)檢測相比較，聯(lián)合檢測在預(yù)測子癇前期的敏感度、特異度及ROC曲線下面積均最高。結(jié)論 孕早期PAPP-A、MAP、UtA-PI聯(lián)合篩查在子癇前期預(yù)測中具有重要意義，可及時(shí)評(píng)估子癇前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為臨床診斷及干預(yù)提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 子癇前期;妊娠相關(guān)血漿蛋白A;平均動(dòng)脈壓;子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)

[中圖分類號(hào)] R714.244? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）32-0022-04

[Abstract] Objective To investigate the value of combined screening of pregnancy-associated plasma protein A （PAPP-A）， mean arterial pressure （MAP） and uterine artery pulsatility index in early pregnancy （UtA-PI） for predicting preeclampsia. Methods Pregnant women with singleton pregnancies who received regular prenatal examinations in our hospital from October 2018 to June 2020 （11～13+6 weeks of gestation） were selected. Serum PAPP-A level and MAP were measured in early pregnancy. UtA-PI was measured by color Doppler ultrasound. Pregnancy outcomes were followed up. Ten pregnant women with preeclampsia were selected as the observation group （including 5 cases of early-onset preeclampsia and 5 cases of late-onset preeclampsia）， and another 189 normal pregnant women without preeclampsia in the same period were selected as the normal control group. Univariate analysis was performed on the multiple of median （MoM value） of PAPP-A， MAP， and UtA-PI in the three groups. The application value of PAPP-A， MAP， and UtA-PI in predicting preeclampsia was analyzed. Results The MoM of PAPP-A in the observation group was lower than that in the control group， and the MoM of MAP in the observation group was higher than that in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the levels of UtA-PI among the three groups（P>0.05）. PAPP-A and MAP were independent predictors of preeclampsia（P<0.05）.The sensitivity， specificity and area under the ROC curve of the combined detection of PAPP-A， MAP， and UtA-PI in predicting preeclampsia were higher than those of various indicators alone. Conclusion The combined screening of PAPP-A， MAP， and UtA-PI in early pregnancy is of great significance in the prediction of preeclampsia. It can timely evaluate the risk of preeclampsia and provide the basis for clinical diagnosis and intervention.

[Key words] Preeclampsia; Pregnancy-associated plasma protein A; Mean arterial pressure; Uterine artery pulsatility index

子癇前期是指妊娠20周以后出現(xiàn)的血壓升高及蛋白尿，伴有惡心、嘔吐、頭痛等不適癥狀，可導(dǎo)致妊娠期嚴(yán)重的母嬰并發(fā)癥，也是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的重要因素[1]。因此，如在孕早期便能監(jiān)測子癇前期的發(fā)生，對(duì)改善孕產(chǎn)婦不良結(jié)局將有顯著意義。目前，預(yù)測子癇前期方法較多，傳統(tǒng)預(yù)測方法包括監(jiān)測血壓、平均動(dòng)脈壓（MAP）等，依據(jù)其水平變化判斷疾病;或采用物理、生物預(yù)測法，通過彩色多普勒超聲檢查子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（UtA-PI）觀察血流情況，檢測妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）、血管活性因子等血生化指標(biāo)水平[2-3]。迄今為止，暫無研究證實(shí)單一指標(biāo)能有效預(yù)測子癇前期[4-5]，因而聯(lián)合篩查具有重要意義?；诖耍狙芯坑谠性缙诓捎寐?lián)合PAPP-A、MAP、UtA-PI多項(xiàng)指標(biāo)篩查的方式預(yù)測子癇前期，旨在探討其應(yīng)用價(jià)值，以為臨床診療提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性隊(duì)列研究。選取2018年10月至2020年6月自孕早期（孕11～13+6周）建檔開始定期在我院產(chǎn)檢的單胎妊娠孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①孕11～13+6周在萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院行孕早期超聲篩查胎兒頸項(xiàng)透明層厚度（NT），同時(shí)在本院接受孕早期非整倍體母體血清學(xué)篩查的單胎妊娠孕婦;②自愿參與者;③孕婦及家屬均知曉本研究，簽署知情同意書者。剔除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①多胎妊娠者;②母體患有可能影響妊娠期高血壓疾病發(fā)生的并發(fā)癥和合并癥者;③胎兒畸形、患有染色體疾病者;④妊娠28周前流產(chǎn)、胎兒死亡或終止妊娠者。共有319例孕婦入組，其中120例因如下原因被剔除：除外子癇前期的妊娠期高血壓疾?。╪=4），免疫性疾?。╪=1），合并妊娠期糖尿?。╪=20），流產(chǎn)、終止妊娠（n=3），失訪（n=92）。最終，有199例孕婦納入研究，隨訪妊娠結(jié)局。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 血清學(xué)指標(biāo)檢測? 采集所有參與本研究孕婦孕早期血清篩查指標(biāo)PAPP-A，采用羅氏專用試劑盒在羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析流水線上完成檢測，以校正后的中位數(shù)倍數(shù)（Multiple of the median，MOM）表示，所有操作均嚴(yán)格遵循試劑盒要求進(jìn)行。

1.2.2 輔助診斷檢查指標(biāo)? （1）采用電子血壓計(jì)同時(shí)測雙臂血壓，測量前囑咐孕婦休息5～10 min，放松肢體，記錄收縮壓及舒張壓（兩側(cè)舒張壓相差<6 mm Hg，收縮壓相差<10 mm Hg），取平均值計(jì)算MAP，MAP=（收縮壓+舒張壓×2）/3。（2）采用美國GE-E8型超聲診斷儀，在檢查胎兒NT的同時(shí)經(jīng)腹檢測左右側(cè)沿子宮體上行的子宮動(dòng)脈，即在髂內(nèi)動(dòng)脈分支跨過髂外血管上方的子宮動(dòng)脈處，檢測雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流指標(biāo)。同一例孕婦測量雙側(cè)子宮動(dòng)脈多普勒血流頻譜各3次，每次獲取5個(gè)完整清晰、形態(tài)一致并穩(wěn)定的血流頻譜，最后對(duì)雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流的PI取平均值并記錄。

1.2.3 子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]? 妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，伴有以下任一項(xiàng)：尿蛋白定量>0.3 g/24 h，或隨機(jī)尿蛋白（+）;無蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累：如血小板減少、肝、腎功能損害、肺水腫、新發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X障礙;伴有嚴(yán)重表現(xiàn)的子癇前期則診斷為重度子癇前期。本研究將符合以上標(biāo)準(zhǔn)者作為子癇前期觀察組，不符合以上標(biāo)準(zhǔn)者作為對(duì)照組。子癇前期發(fā)生于孕34周之前者稱為早發(fā)型子癇前期，發(fā)生于孕34周之后者為晚發(fā)型子癇前期，因此子癇前期觀察組又分為早發(fā)型子癇前期組和晚發(fā)型子癇前期組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較三組孕婦PAPP-A、MAP、UtA-PI的MoM值采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用LSD-t檢驗(yàn);采用Logistic回歸分析PAPP-A、MAP、UtA-PI MoM值與子癇前期的關(guān)系;繪制ROC曲線，比較曲線下面積（AUC）、敏感度及特異度，分析PAPP-A、MAP、UtA-PI在預(yù)測子癇前期中的應(yīng)用價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦年齡、BMI比較

子癇前期觀察組被診斷為早發(fā)型子癇前期5例（2.65%）、晚發(fā)型子癇前期5例（2.65%），早發(fā)型子癇前期孕婦平均（27.20±3.70）歲，BMI平均（20.81±2.83）kg/m2;晚發(fā)型子癇前期孕婦平均（26.00±4.95）歲，BMI平均（21.34±1.75）kg/m2;對(duì)照組為189名未發(fā)生子癇前期的正常孕婦，平均（27.42±3.20）歲，BMI平均（20.74±2.75）kg/m2。對(duì)三組孕婦的年齡、BMI進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 子癇前期組與正常對(duì)照組PAPP-A、MAP、UtA-PI結(jié)果比較

子癇前期觀察組MAP均高于對(duì)照組、PAPP-A均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組UtA-PI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 子癇前期的獨(dú)立預(yù)測因子分析

將是否發(fā)生子癇前期作為因變量，PAPP-A、MAP、UtA-PI MoM值作為自變量行Logistic分析，結(jié)果顯示，PAPP-A、MAP為發(fā)生子癇前期的獨(dú)立預(yù)測因子（P<0.05）。見表3。

2.4 PAPP-A、MAP、UtA-PI預(yù)測子癇前期的ROC曲線特征

本研究分別根據(jù)孕早期PAPP-A、MAP、UtA-PI MoM值繪制預(yù)測子癇前期的各單項(xiàng)指標(biāo)以及聯(lián)合檢測的ROC曲線，計(jì)算AUC，其各自的AUC分別為0.703、0.774、0.762、0.857，各指標(biāo)不論是單獨(dú)檢測還是聯(lián)合檢測對(duì)子癇前期均有一定的預(yù)測價(jià)值。見表4和封三圖1。

3 討論

子癇前期是在妊娠20周之后發(fā)生的妊娠期特有的一種并發(fā)癥，是一種動(dòng)態(tài)、持續(xù)性進(jìn)展性疾病，有研究顯示[8-9]，子癇前期不僅嚴(yán)重影響母嬰安危，還會(huì)增加新生兒遠(yuǎn)期發(fā)生營養(yǎng)代謝性疾病及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局的主要原因之一。但目前，臨床缺乏有效的預(yù)防措施和監(jiān)測體系，終止妊娠仍是唯一能有效改善母嬰不良結(jié)局的治療方式。因此，孕早期預(yù)測子癇前期并給予相應(yīng)的干預(yù)措施對(duì)改善母嬰不良妊娠結(jié)局具有至關(guān)重要的作用。

3.1 PAPP-A對(duì)子癇前期的預(yù)測價(jià)值

近年來，越來越多的前瞻性研究結(jié)果顯示孕早期低水平的PAPP-A與子癇前期的發(fā)生存在密切聯(lián)系[10-13]。胎盤是子癇前期發(fā)病的關(guān)鍵組織，胎盤蛋白衍生物及血管活性因子在胎盤演化過程中具有重要作用，在孕4～6周即可從血清中檢出，隨著孕周的增加，母體PAPP-A水平明顯上升[14-15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組PAPP-A MoM值明顯低于對(duì)照組PAPP-A MoM值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與大多數(shù)研究結(jié)果一致;孕早期PAPP-A單獨(dú)檢測時(shí)，預(yù)測子癇前期AUC為0.703，表明孕早期PAPP-A對(duì)子癇前期的發(fā)生有一定的預(yù)測價(jià)值。另外，PAPP-A作為孕早期非整倍體母體血清學(xué)篩查指標(biāo)之一，不增加額外費(fèi)用，是一項(xiàng)較好的孕早期預(yù)測子癇前期的血清學(xué)指標(biāo)。

3.2 MAP對(duì)子癇前期的預(yù)測價(jià)值

孕期血壓的監(jiān)測包括收縮壓、舒張壓及MAP，有研究結(jié)果顯示，MAP可作為預(yù)測子癇前期的指標(biāo)，比收縮壓、舒張壓對(duì)子癇前期的預(yù)測敏感度更高[16-18]。此外，MAP通常與孕早期其他血清學(xué)及物理指標(biāo)一同參與不同模型的預(yù)測，采用聯(lián)合檢測對(duì)預(yù)測子癇前期有更高的價(jià)值[17]。測量MAP可重復(fù)操作性強(qiáng)，本研究結(jié)果表明孕早期觀察組MAP MoM值明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與國內(nèi)外研究結(jié)果一致。孕早期MAP單一指標(biāo)預(yù)測子癇前期AUC為0.774，敏感度為70.70%，特異度為60.59%，以上研究結(jié)果均提示孕早期MAP也能作為預(yù)測子癇前期發(fā)生的一種重要方法。

3.3 UtA-PI對(duì)子癇前期的預(yù)測價(jià)值

正常妊娠時(shí)，孕14～16周是滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入子宮螺旋動(dòng)脈的重要時(shí)期，但子癇前期孕婦因滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力受損，對(duì)子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足，加之“胎盤淺著床”，血管阻力增大，胎盤灌注減少，胎盤循環(huán)處于高阻狀態(tài)，從而導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生[7，19-20]。因而可認(rèn)為在孕早期子癇前期孕婦與正常孕婦的子宮動(dòng)脈血流無明顯差異。本研究結(jié)果也驗(yàn)證了這一點(diǎn)，子癇前期組孕婦UtA-PI水平要高于對(duì)照組，且早發(fā)型子癇前期組增加更顯著，但比較三組孕婦之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.349），然而，UtA-PI單獨(dú)預(yù)測子癇前期的敏感度為79.40%，特異度為70.70%，而聯(lián)合MAP、PAPP-A預(yù)測子癇前期的敏感度和特異度都有明顯提升，分別為89.10%、86.47%，因此，仍然認(rèn)為UtA-PI對(duì)孕早期預(yù)測子癇前期有一定的預(yù)測價(jià)值。Logistic回歸分析顯示，孕早期UtA-PI與子癇前期的相關(guān)性不大（P=0.287），這一結(jié)果提示，在孕早期檢測UtA-PI對(duì)于預(yù)測子癇前期的可能性較小，但在孕中期或孕晚期檢測UtA-PI對(duì)于預(yù)測子癇前期是否有一定價(jià)值還需要更進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

3.4 各項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)子癇前期的預(yù)測價(jià)值

理論上選擇多種指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測的方法可提高篩查的敏感度和特異度，AUC在0.7～0.9之間，表示診斷準(zhǔn)確度中等，而越接近0.9甚至1.0則表示診斷準(zhǔn)確度越高。本研究結(jié)果顯示，PAPP-A、MAP、UtA-PI聯(lián)合檢測的AUC達(dá)0.857，大于所有單獨(dú)指標(biāo)預(yù)測的準(zhǔn)確性，且聯(lián)合多指標(biāo)檢測的預(yù)測方法特異度最高，達(dá)到89.10%，敏感度為86.47%，預(yù)測效能最高。

綜上所述，子癇前期是嚴(yán)重影響圍生期母嬰安全的妊娠期特有疾病，對(duì)于孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的危害較大。本研究采用前瞻性隊(duì)列研究方法，在孕早期將孕婦PAPP-A、MAP、UtA-PI作為預(yù)測子癇前期發(fā)生的聯(lián)合檢測指標(biāo)，目的是為了在孕早期即能篩選出將來可能會(huì)發(fā)生子癇前期的高危孕婦，有利于更早、更及時(shí)評(píng)估發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床診斷及干預(yù)提供參考，且以上各項(xiàng)預(yù)測指標(biāo)并未額外增加孕婦的有創(chuàng)性檢查及費(fèi)用，測量成本低，操作簡單，可重復(fù)性強(qiáng)，具有很好的推廣價(jià)值和臨床應(yīng)用前景，值得臨床上推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-04-21）