乳腺微腺體腺病2例及相關(guān)浸潤癌2例臨床病理觀察

胡錦濤，劉建蘭，賴美娜，成志強(qiáng)，邵牧民

乳腺微腺體腺病(microglandular adenosis, MGA)十分罕見，被認(rèn)為是乳腺唯一缺乏肌上皮的良性上皮增生性病變。當(dāng)MGA結(jié)構(gòu)出現(xiàn)復(fù)雜性，細(xì)胞異型性增大時(shí)稱為非典型MGA[1]，伴有乳腺癌的MGA也多有報(bào)道。有文獻(xiàn)報(bào)道MGA可能是三陰型乳腺癌的前驅(qū)病變之一。本文報(bào)道2例乳腺純MGA及2例伴有浸潤癌的MGA并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討該類病變臨床病理特征，旨在提高對該類病變的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集深圳市人民醫(yī)院病理科2009～2019年診斷的MGA及起源于MGA的浸潤癌病例共6例。再次閱片后明確診斷MGA 2例，診斷起源于MGA的浸潤癌2例。2例純MGA均因鉬靶影像顯示乳腺鈣化性病變在乳腺切檢中偶然發(fā)現(xiàn)。2例起源于MGA乳腺浸潤癌中1例為高級別三陰型浸潤性非特殊類型癌(invasive breast carcinoma of no special type, IBC-NST)，行改良根治及腋窩淋巴結(jié)清掃陰性；另1例為高級別伴有基質(zhì)產(chǎn)生的化生性癌(metaplastic matrix-producing carcinoma, MMPC)，行乳腺單純切除及前哨淋巴結(jié)活檢陰性(表1)。

表1 2例乳腺微腺體腺病及2例相關(guān)浸潤性乳腺癌臨床病理資料

1.2 方法所有病例均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，每個(gè)病例選取特征性蠟塊，行連續(xù)4 μm厚切片，常規(guī)HE及免疫組化EnVision兩步法染色。免疫組化一抗包括ER、PR、HER-2、EMA、S-100、p63、Myosin、CK8/18、CK、vimentin均購自于福州邁新公司。DAB顯色試劑盒購自于DAKO試劑公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀2例MGA未見明確結(jié)節(jié)及腫物，大體與周圍乳腺間質(zhì)類似，未見明確特殊性。2例起源于MGA乳腺浸潤性癌，浸潤癌區(qū)域呈現(xiàn)明確灰白實(shí)性占位結(jié)節(jié)，對照切片MGA成分區(qū)域，大體觀亦未見明確特殊性。

2.2 鏡檢2例MGA鏡下為乳腺腺病背景，可見形態(tài)溫和的單層及立方樣腫瘤細(xì)胞呈腺管樣排列，無序穿插分布于正常乳腺間質(zhì)及脂肪中(圖1)。腺管周圍可見嗜伊紅基底膜樣物質(zhì)，間質(zhì)無明確促結(jié)締組織反應(yīng)(圖2)，腺管內(nèi)可見嗜伊紅分泌物及鈣化。其中1例MGA部分腺管細(xì)胞內(nèi)可見嗜伊紅顆粒狀類似于腺泡細(xì)胞酶原顆粒樣物質(zhì)(圖3)。2例MGA伴有浸潤癌病例，1例伴有三陰型IBC-NST(圖4)，另1例為MMPC(圖5)。此2例浸潤癌的MGA成分區(qū)域腫瘤細(xì)胞具有輕度非典型性，腺泡密集、擁擠，腺體周圍基底膜樣物質(zhì)不顯著。

2.3 免疫表型MGA均S-100彌漫陽性(圖6)，ER、PR、HER-2、p63(圖7)、Myosin、EMA均陰性；1例MGA胞質(zhì)內(nèi)可見嗜酸性顆粒，為腺泡細(xì)胞樣分化的區(qū)域S-100陰性(圖8)。2例MGA伴浸潤癌成分，1例伴三陰型IBC-NST，S-100不同程度陽性；1例伴MMPC，p63及S-100均不同程度陽性(圖9、10)。

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩

2.4 隨訪本文報(bào)道的4例病變中，2例純MGA分別隨訪3年及6年，未見復(fù)發(fā)；2例MGA相關(guān)性浸潤癌，分別隨訪2年及5年，未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

McDivitt等于1968年首次對乳腺M(fèi)GA進(jìn)行了描述，并IBC-NST. 非特殊類型浸潤性乳腺癌；MMPC. 伴有基質(zhì)產(chǎn)生的化生性癌認(rèn)為是一種乳腺良性增生性病變。1983年Rosen等[2]及Tavassoli等[3]分別發(fā)表文章，對乳腺M(fèi)GA進(jìn)行了較為全面的形態(tài)學(xué)及臨床特征描述，奠定了MGA病理形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床惰性生物學(xué)行為的認(rèn)識。Tavassoli等[4]在后續(xù)研究中補(bǔ)充了MGA免疫表型特點(diǎn)及鑒別診斷。相對于純MGA，伴有乳腺癌的MGA更為多見，文獻(xiàn)報(bào)道中MGA可以伴發(fā)小葉原位癌(lobular carcinoma in situ, LCIS)、導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)、IBC-NST、腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, AdCC)、腺泡細(xì)胞癌(acinic cell carcinoma, ACC)、MMPC等[5]。近年來分子生物學(xué)的研究，揭示了MGA可能是三陰型乳腺癌前驅(qū)病變的一種[6]。

3.1 臨床特點(diǎn)目前報(bào)道的MGA均僅見于女性患者，老年女性高發(fā)[7]。雖然MGA早期文獻(xiàn)確立了形態(tài)學(xué)診斷基礎(chǔ)，但臨床特點(diǎn)及處理差異較大，參考意義有限。經(jīng)典MGA多為無明確異?；蚓辰绮磺宓哪[塊，臨床上多因乳腺鈣化性病變或腺瘤性病變在切檢后偶然發(fā)現(xiàn)。非典型MGA及MGA伴浸潤癌時(shí)多為臨床明確可觸及的結(jié)節(jié)。

3.2 病理組織學(xué)特征組織學(xué)上，MGA表現(xiàn)為形態(tài)溫和、大小不等的腺管無序穿插分布于正常乳腺間質(zhì)及脂肪中，單層細(xì)胞排列的腺管缺乏肌上皮層，腺管周圍多有嗜伊紅基底膜樣物質(zhì)圍繞，促結(jié)締組織間質(zhì)反應(yīng)不顯著。腫瘤細(xì)胞透亮或中性，有時(shí)胞質(zhì)內(nèi)可見嗜酸性顆粒，可能為腺泡細(xì)胞樣分化；管腔內(nèi)可見PAS陽性嗜酸性分泌物，或可見腺管內(nèi)鈣化。

文獻(xiàn)報(bào)道的非典型MGA表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和細(xì)胞異型性增加。結(jié)構(gòu)上腺管擁擠、融合，甚至出現(xiàn)篩狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞輕～中度異型，細(xì)胞核深染，可見核分裂象及清晰的核仁。

相對于純MGA，MGA更多伴發(fā)于乳腺癌病變中而被報(bào)道。文獻(xiàn)中MGA不但可以伴發(fā)三陰型IBC-NST、AdCC、ACC及化生性癌；也可以伴發(fā)ER陽性IBC-NST、LCIS及DCIS[8-9]。Rosen等[2]最早討論并提出MGA為乳腺癌前病變，并且認(rèn)為這些伴發(fā)的乳腺癌是起源于MGA。Foschini等[7]認(rèn)為無論從組織學(xué)形態(tài)還是免疫組學(xué)，MGA與乳腺ACC都不具有相似性，難以支持進(jìn)展的推測。Guerini-Rocco等[10]系列研究，從基因組學(xué)對比分析提出了MGA及非典型MGA可能是三陰型乳腺癌前驅(qū)病變的一種。通過深度數(shù)據(jù)分析，繼而提出MGA與乳腺ACC為低級別三陰型乳腺腫瘤家族譜系病變[11]。

本文2例純MGA鏡下觀察，部分腫瘤細(xì)胞質(zhì)內(nèi)存在腺泡細(xì)胞樣嗜酸性顆粒，并且明確腺泡狀分化區(qū)域S-100陰性，這表明MGA與乳腺低級別ACC平行進(jìn)展的可能。水若鴻等[8]通過病例觀察發(fā)現(xiàn)，確實(shí)存在MGA、非典型MGA、DCIS及浸潤癌這種經(jīng)典腫瘤進(jìn)展形態(tài)譜系。WHO(2012)乳腺腫瘤分類中稱此類病變?yōu)槿橄侔┌镸GA。本文1例MGA伴浸潤性癌鏡下浸潤癌成分為MMPC，免疫組化標(biāo)記S-100陽性支持起源MGA假設(shè)，但p63陽性也難以解釋該種起源推測。MGA伴發(fā)乳腺AdCC及ACC也多有報(bào)道，無論在組織學(xué)或免疫表型上也都難以明確是否為MGA的進(jìn)展形式。筆者認(rèn)為用MGA相關(guān)浸潤癌這一描述術(shù)語，可以更好地體現(xiàn)MGA與此類(如AdCC、ACC、MMPC等)三陰型乳腺病變家族平行或進(jìn)展的關(guān)系。當(dāng)MGA伴發(fā)乳腺癌為腔緣型或HER-2陽性乳腺癌時(shí)，病變可稱為乳腺浸潤性癌伴發(fā)MGA。兩種病變更是體現(xiàn)了一種碰撞關(guān)系。Damron等[12]認(rèn)為MGA不但是三陰型乳腺癌的前驅(qū)病變，也是腔緣型乳腺癌前驅(qū)病變的觀點(diǎn)，筆者并不認(rèn)同。

3.3 鑒別診斷MAG需與硬化性腺病、旺炙性腺病、小管癌及低級別浸潤性導(dǎo)管癌等相鑒別。特別是非典型MGA浸潤性生長，單層細(xì)胞排列與小管癌及低級別浸潤性導(dǎo)管癌的鑒別充滿挑戰(zhàn)。一方面小管癌及低級別浸潤性導(dǎo)管癌背景上具有促結(jié)締組織間質(zhì)反應(yīng)；另一方面免疫組化標(biāo)記在鑒別診斷上起到了重要提示和決定診斷的作用。因MGA及非典型MGA極其罕見，在臨床病理診斷實(shí)踐中，當(dāng)遇到類似于小管癌的病變出現(xiàn)ER、PR及HER-2三陰性表型時(shí)，均應(yīng)加做S-100、p63及低分子量CK來除外MGA病變可能。

3.4 治療及預(yù)后乳腺M(fèi)GA多為乳腺切檢標(biāo)本中偶然發(fā)現(xiàn)的罕見病變。臨床上MGA及非典型MGA均需將病變完整切除，術(shù)后臨床隨訪。MGA相關(guān)性或起源于MGA的三陰型乳腺癌，尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識和處理標(biāo)準(zhǔn)；此種MGA相關(guān)性三陰型乳腺癌是否有特殊的生物學(xué)行為及預(yù)后，需要更多相關(guān)病例的觀察與研究。