AFP陰性肺肝樣腺癌2例

徐艷娟，林 娜，范大鉻，黃種心

例1，男性，65歲，抽煙40余年。以近2個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)腰椎疼痛為主訴入院。腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原126.1 U/mL，AFP無升高。CT示右上肺尖、右上葉近肺門處各見團(tuán)塊狀影，呈分葉狀，邊界不清，右肺尖病灶最大面積為5.89 cm×5.34 cm；肝內(nèi)實(shí)質(zhì)回聲均勻。T12、L1、L4椎體斑片狀骨質(zhì)破壞；行超聲引導(dǎo)下右上肺穿刺活檢術(shù)和經(jīng)皮椎體球囊擴(kuò)張形成術(shù)。例2男性，71歲，吸煙40余年。因活動(dòng)后氣促3年，加劇10余天入院。腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原44.36 U/mL，CK 7.38 ng/mL，AFP無升高。CT示右肺上葉團(tuán)塊狀密度影，邊界欠清，邊緣不規(guī)則，最大范圍5.5 cm×4.4 cm。右側(cè)鎖骨上、氣管前腔靜脈后、右肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大；行超聲引導(dǎo)下右上肺穿刺活檢術(shù)和右鎖骨上淋巴結(jié)粗針穿刺活檢術(shù)。

病理檢查鏡檢：2例肺部穿刺組織及例2右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺組織HE染色：腫瘤組織呈實(shí)性小巢狀和緞帶樣排列，部分巢中央可見不規(guī)則腔隙(圖1)。細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)豐富，部分細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性，胞界清楚；胞質(zhì)內(nèi)可見多少不等的黏液，細(xì)胞核偏位(圖2)。細(xì)胞核大、深染、不規(guī)則，核分裂易見，可見小核仁及核內(nèi)假包涵體。巢間纖細(xì)纖維組織分隔伴不等量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可見血竇樣間質(zhì)。例1椎體活檢組織HE染色：骨小梁間腫瘤細(xì)胞呈小片狀、條索樣排列于增生的纖維間質(zhì)背景上。細(xì)胞質(zhì)中等量，核大深染。免疫表型：2例肺部穿刺組織及例2右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)：Hep-Par1(圖3)、CK7、SDHB均陽性，TTF-1細(xì)胞質(zhì)陽性；CD34示癌巢周圍血竇樣間質(zhì)。AFP、Napsin A、p40、PSA、Villin、Glypican-3、SALL-4均陰性。特殊染色阿辛蘭示部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)黏液(圖4)。例1椎體組織免疫組化標(biāo)記CK7和SDHB均陽性，CD34示間質(zhì)血管不豐富，其余免疫組化標(biāo)記均陰性?；驒z測(cè)：例1肺部穿刺組織EGFR突變陽性，ALK、ROS1、HER-2、RET、BRAF、KRAS、MET等均陰性。例2上述檢測(cè)基因均陰性。

①②③④

病理診斷：2例肺部活檢組織均診斷為AFP陰性肺肝樣腺癌；例1椎體T12、L1、L4診斷為轉(zhuǎn)移性腺癌，結(jié)合臨床考慮肺部腫瘤轉(zhuǎn)移；例2右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺組織符合轉(zhuǎn)移性AFP陰性的肺肝樣腺癌。

討論原發(fā)于肺部的肝樣腺癌由Ishikura等[1]于1990年首先提出?；颊叨酁槔夏昴行訹2]，有長(zhǎng)期吸煙史。發(fā)病部位以肺上葉居多，其中右上葉約占44%[3]。多為晚期患者，常出現(xiàn)肝[4]、骨[3]等部位轉(zhuǎn)移。本組2例患者腫物均位于右上肺，例1可見多灶脊椎轉(zhuǎn)移，例2見頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2例既往均無肝病病史，影像學(xué)未提示肝內(nèi)占位，同時(shí)也排除胃或其他器官肝樣腺癌轉(zhuǎn)移，綜合臨床及影像學(xué)檢查，本組腫瘤均考慮肺部原發(fā)。

組織學(xué)肺肝樣腺癌表現(xiàn)為實(shí)性、小巢狀或緞帶樣排列，癌細(xì)胞體積較大；間質(zhì)血管豐富[5]。免疫組化標(biāo)記Hep-Par1是診斷肝細(xì)胞癌的敏感性指標(biāo)[6]。本組2例HE鏡下示腫瘤形態(tài)類似肝細(xì)胞癌，免疫組化標(biāo)記Hep-Par1強(qiáng)陽性、TTF-1彌漫胞質(zhì)陽性；CD34示腫瘤巢團(tuán)周圍間質(zhì)血管豐富，該表達(dá)特點(diǎn)相似于肝細(xì)胞癌中肝竇血管化的陽性模式。2014年Haninger等[7]用一組抗體檢測(cè)5例肝樣腺癌和肝細(xì)胞癌患者的免疫表型，Hep-Par1均陽性，且TTF-1呈胞質(zhì)陽性，3例AFP陽性，并提出新的肺肝樣腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤可為單純肝樣腺癌或伴典型腺泡或乳頭狀腺癌、印戒細(xì)胞或神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分。(2)只要表達(dá)其他肝細(xì)胞分化標(biāo)志物，AFP的表達(dá)就不是診斷的強(qiáng)制性指標(biāo)；具有肝細(xì)胞癌形態(tài)特點(diǎn)但AFP不升高的腺癌稱為AFP陰性的肝樣腺癌。本組2例血清AFP水平不高，穿刺組織中免疫組化標(biāo)記AFP陰性，因此可符合AFP陰性的肝樣腺癌。肺肝樣腺癌在形態(tài)學(xué)及免疫表型上具有部分肝細(xì)胞癌的特點(diǎn)，但也有不同于肝細(xì)胞癌的表現(xiàn)，如可見胞質(zhì)內(nèi)黏液。部分病例可伴有其他類型癌，如本組例1椎體轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織學(xué)及免疫表型與肺部原發(fā)灶不同，可能原因是肺部穿刺組織觀察有限，原發(fā)灶腫瘤為肺肝樣腺癌伴其他類型肺腺癌。

鑒別診斷：(1)轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌，患者多有肝炎或肝硬化病史，且影像學(xué)提示肝占位，肺部結(jié)節(jié)易多發(fā)且較小；組織學(xué)肝細(xì)胞癌罕見黏液分泌，AB染色陰性。(2)肺普通型腺癌：可見胞質(zhì)內(nèi)黏液，但罕見嗜酸性胞質(zhì)。免疫組化標(biāo)記肝細(xì)胞癌的標(biāo)志物均陰性，而Napsin A陽性，TTF-1核陽性。(3)肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌：腫瘤細(xì)胞巢團(tuán)間可出現(xiàn)豐富的血管間質(zhì)，但細(xì)胞胞質(zhì)少，核呈細(xì)顆粒狀；免疫表型神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記Syn、CgA均陽性。(4)生殖細(xì)胞腫瘤：特別是卵黃囊瘤可出現(xiàn)肝細(xì)胞分化的特點(diǎn)，但卵黃囊瘤組織結(jié)構(gòu)通常多樣，其間質(zhì)細(xì)胞少，疏松黏液樣；免疫表型肝細(xì)胞標(biāo)記通常部分組織陽性，同時(shí)可表達(dá)生殖細(xì)胞標(biāo)記。

總之，肺肝樣腺癌是一類罕見的老年男性易感腫瘤，極具侵襲性，本文例1口服吉非替尼，患者于就診8個(gè)月后去世；例2接受卡鉑+培美曲塞化療7個(gè)周期后腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展，患者于就診9個(gè)月后去世。肺肝樣腺癌形態(tài)學(xué)類似于肝細(xì)胞癌，將其與轉(zhuǎn)移性肝癌鑒別需結(jié)合臨床、影像學(xué)及病理特征共同診斷。