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    唾液腺分泌性癌9例臨床病理、免疫表型及分子遺傳學(xué)分析

    2021-01-25 14:33:36黃海建陳小巖
    關(guān)鍵詞:涎腺胞質(zhì)高級(jí)別

    黃海建,陳小巖

    唾液腺分泌性癌(salivary secretory carcinoma, SCC)屬于罕見的低度惡性的涎腺癌,目前國(guó)外報(bào)道300多例,新近研究發(fā)現(xiàn)腫瘤具有特征性ETV6-NTRK3融合基因[1],SSC的臨床及影像學(xué)無特異性,組織病理學(xué)表現(xiàn)有一定的特征性,易與腺泡細(xì)胞癌(acinic cell carcinoma, AciCC)、黏液表皮樣癌、腺樣囊腺癌等混淆。本文收集9例SSC,對(duì)其行免疫組化、分子病理學(xué)檢查,并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)以提高臨床與病理醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平。

    1 材料與方法

    1.1 臨床資料收集2010年7月~2020年10月福建省立醫(yī)院病理科診斷及會(huì)診的9例SSC。其中男性6例,女性3例。截至目前,隨訪時(shí)間2~117個(gè)月,例1、6帶瘤生存,其余均無瘤生存。CT示右側(cè)腮腺區(qū)結(jié)節(jié)狀腫塊,中央密度略低(圖1),患者血胰蛋白酶、CEA及淀粉酶水平正常,無胰腺、乳腺等占位及腫瘤病史(表1)。

    圖1 CT檢查示:冠狀位,右側(cè)腮腺區(qū)結(jié)節(jié)狀腫塊,中央密度略低,界清(箭頭)

    表1 9例唾液腺分泌性癌的臨床及病理資料

    1.2 方法手術(shù)標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,常規(guī)石蠟包埋,4 μm厚連續(xù)切片。病變標(biāo)本均行HE、PAS、PAS-D染色,并采用免疫組化EnVision法分別進(jìn)行S-100、Mammaglobin、CK18、CK7、MUC4、DOG1、CK5/6、p63、Calponin、CEA、CD43、Ki-67染色,光鏡下觀察。所用一抗和EnVision試劑盒均購(gòu)自福州邁新公司。9例石蠟包埋組織3~5 μm厚切片后采用FISH法檢測(cè)ETV6基因、NTRK3基因分離信號(hào),ETV6基因、NTRK3基因雙色分離探針購(gòu)自美國(guó)雅培公司,具體操作按試劑盒說明書進(jìn)行。

    2 結(jié)果

    2.1 眼觀腫物呈圓形、卵圓形,最大徑2.2~6 cm(平均3.73 cm),可見包膜,腫瘤與周圍涎腺組織界清,切面灰白、灰粉色,實(shí)性,質(zhì)中,無出血及壞死,例3、7腫瘤部分有囊性變。

    2.2 鏡檢9例SSC病理組織學(xué)表現(xiàn)相似,低倍鏡下腫瘤有纖維包膜,與周圍涎腺組織界清,腫瘤被增生纖維組織分隔形成分葉狀、結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)(圖2);瘤細(xì)胞排列成腺管樣、囊狀、乳頭狀,實(shí)性,腺管內(nèi)及囊腔內(nèi)見嗜酸性分泌物(圖3)。高倍鏡下瘤細(xì)胞圓形、卵圓形、上皮樣及多邊形,胞質(zhì)嗜酸性、豐富,可有空泡,瘤細(xì)胞具有低級(jí)別細(xì)胞核,呈圓形、卵圓形,形態(tài)溫和,核異型性小,大小及形態(tài)相對(duì)一致,部分細(xì)胞核呈泡狀,核膜較清楚,染色質(zhì)細(xì)顆粒,可見小核仁(圖4),部分細(xì)胞透明細(xì)胞樣,無瘤巨細(xì)胞,核分裂象罕見,無壞死,瘤細(xì)胞無向腺泡細(xì)胞分化的形態(tài),胞質(zhì)內(nèi)無嗜堿性的酶原顆粒。例1腫瘤部分區(qū)域瘤細(xì)胞豐富、實(shí)性片狀生長(zhǎng),細(xì)胞核輕度異型性(圖5)。腫瘤間質(zhì)可有少量慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn),未見血管及神經(jīng)組織侵犯。

    2.3 免疫表型及特殊染色腫瘤細(xì)胞S-100(圖6)、Mammaglobin(圖7)、CK18、CK7均陽性,DOG1、CK5/6、p63、Calponin、CEA、CD43均陰性,Ki-67增殖指數(shù)5%~15%。4例行PAS及PASD染色,均呈陽性。

    2.4 分子病理學(xué)檢測(cè)本組9例均采用FISH檢測(cè)ETV6和NTRK3基因分離信號(hào),均檢測(cè)到ETV6基因分離(圖8)和NTRK3基因分離信號(hào)(圖9)。

    ②③④⑤⑥⑦⑧⑨

    3 討論

    3.1 概述SSC由Skálová等[2]于2010年首先報(bào)道,因其病理組織學(xué)及遺傳學(xué)上與乳腺分泌性癌類似,被命名為類似乳腺的涎腺分泌性癌。SSC有兩組高發(fā)人群,一組年齡3~17歲(平均15歲),男女比為1.2 ∶1,另一組好發(fā)人群是成人(平均年齡45歲),男女比例相當(dāng)[3]。本組9例多為青年人,男性多于女性(6 ∶3)。SSC好發(fā)部位為大涎腺,以腮腺、頜下腺多見,小涎腺者占39%[3]。SSC臨床多以無痛性腫塊首發(fā),漸進(jìn)性增大,極少數(shù)有淋巴結(jié)腫大,本組患者病史1周~10年,以腫物為首發(fā)表現(xiàn)8例(8/9),例1首發(fā)癥狀為咳嗽咳痰,可能因腫瘤肺轉(zhuǎn)移所致,病史時(shí)間較長(zhǎng),提示腫瘤低度惡性本質(zhì)。影像學(xué)檢查實(shí)性腫塊陰影,局部可囊性變,結(jié)節(jié)狀,界清,轉(zhuǎn)移者可有淋巴結(jié)增大或多發(fā)性肺占位、肝占位等。

    3.2 診斷最終診斷需結(jié)合組織病理學(xué)及免疫組化標(biāo)記結(jié)果,必要時(shí)ETV6、NTRK3基因檢測(cè)支持。細(xì)胞學(xué)檢查,瘤細(xì)胞呈上皮樣、多邊形,胞質(zhì)嗜酸性,排列成腺樣、管狀及乳頭狀,可見嗜酸性分泌物,細(xì)胞溫和。病理組織學(xué)上,腫瘤低倍鏡下呈分葉狀或結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu),瘤細(xì)胞呈腺管樣、篩狀、乳頭狀、實(shí)性排列;瘤細(xì)胞圓形、上皮樣及多邊形,胞質(zhì)嗜酸性,可有空泡,核異型性小,核膜清晰,可見小核仁,部分胞質(zhì)透亮;無瘤巨細(xì)胞,核分裂象罕見,無壞死;可有囊腔、嗜酸性分泌物,部分呈膠樣,其表現(xiàn)與乳腺分泌性癌類似;胞質(zhì)內(nèi)無嗜堿性酶原顆粒;間質(zhì)可有慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn),腫瘤膨脹性生長(zhǎng),無血管及神經(jīng)組織侵犯,形態(tài)學(xué)上稱為經(jīng)典型(或低級(jí)別)SSC;而某些SCC病例表現(xiàn)為瘤細(xì)胞豐富、實(shí)性片狀生長(zhǎng),細(xì)胞核有異型性,可見核分裂象,常浸潤(rùn)性生長(zhǎng),侵犯周圍組織,屬于高級(jí)別SCC,與EGFR、β-catenin、Cyclin D1及p53基因突變有關(guān)[4],而低級(jí)別與此無關(guān)。高級(jí)別SCC多屬于低級(jí)別轉(zhuǎn)化而來,一般在發(fā)生高級(jí)別腫瘤轉(zhuǎn)化中仍能觀察到經(jīng)典SSC區(qū)域,對(duì)確診SSC有幫助;極少數(shù)一開始發(fā)生即為高級(jí)別SCC。本組7例屬于經(jīng)典型SSC,例1、6在腫瘤部分區(qū)域細(xì)胞呈實(shí)性生長(zhǎng),細(xì)胞有一定的異型性,核分裂象1個(gè)/10 PHF,形態(tài)學(xué)上屬于經(jīng)典型SSC向高級(jí)別SCC轉(zhuǎn)化,2例均有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,支持惡性本質(zhì)。

    免疫表型上,瘤細(xì)胞S-100、SOX10、Mammaglobin、STAT5a、GATA3、MUC1、MUC4、CK7、CK8/18、CK19、GCDFP15均陽性[1,5];CK14、CK5/6、p63、p40、SMA、Calponin、DOG1、a1抗胰蛋白酶、a1抗胰靡蛋白酶、CEA、淀粉酶常呈陰性。S-100、SOX10、Mammaglobin、STAT5a及GATA3陽性高度提示SCC。STAT5a陽性率87.5%~100%。SOX10陽性可見于SSC、AciCC、多形性低度惡性腺癌。新近研究表明Adipophilin在涎腺腫瘤的SSC和AciCC中呈陽性,Adipophilin是一種親脂素,正常表達(dá)見于脂肪細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等,提示腫瘤細(xì)胞內(nèi)含有脂滴,可能與胞質(zhì)透亮有關(guān),碳酸酐酶Ⅵ也可用于鑒別SSC和AciCC,作用與DOG1類似[6-7],文獻(xiàn)報(bào)道較少,有待研究。本文選擇了常用的一組免疫組化標(biāo)記(S-100、Mammaglobin、CK18、CK7及MUC4)均陽性,符合SSC的特征,陰性抗體用于鑒別診斷,7例Ki-67增殖指數(shù)均約5%,2例略高(10%~15%),形態(tài)學(xué)上屬于高級(jí)別SSC,特殊染色未見酶原顆粒。電鏡檢查瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)具有微泡、高爾基體、核糖體等。本組由于標(biāo)本為甲醛固定石蠟包埋組織,未行電鏡檢查。

    分子遺傳學(xué)上,F(xiàn)ISH法或RT-PCR法檢測(cè)SSC幾乎均有t(12;15)(p13;q25)產(chǎn)生ETV6(12p13)-NTRK3(15q25)融合基因[2]。目前比較常用的是FISH法檢測(cè)ETV6或NTRK3基因分離或融合信號(hào),工作中可先檢測(cè)分離信號(hào),以提高檢出陽性率,待檢測(cè)到ETV6或NTRK3基因分離后,再行融合基因檢測(cè)。本組9例均檢測(cè)到ETV6基因和NTRK3基因分離信號(hào),提示存在ETV6-NTRK3基因融合,進(jìn)一步支持SSC的診斷,由于條件限制,本組未能直接檢測(cè)ETV6-NTRK3融合基因。ETV6基因還見于嬰兒型纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤、髓系白血病、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤等。NTRK基因有三種亞型,NTRK1突變多見于脂肪纖維瘤病樣神經(jīng)腫瘤、甲狀腺乳頭狀癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、Spitz痣等;NTRK2突變見于星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤;NTRK3突變見于分泌性癌、甲狀腺乳頭狀癌、黑色素瘤、肺腺癌、結(jié)直腸癌、血液病等[8]。

    3.3 鑒別診斷SCC需與以下涎腺腫瘤進(jìn)行鑒別診斷。(1)AciCC:SSC與AciCC在組織病理學(xué)、免疫表型及遺傳學(xué)上均不同。SCC中S-100、SOX10、Mammaglobin、STAT5a及GATA3陽性,而AciCC陰性;AciCC中DOG1、CD43、a1抗胰蛋白酶及a1抗胰靡蛋白酶呈陽性。AciCC中無ETV6-NTRK3融合基因。(2)多形性低度惡性腺癌及涎腺低度惡性篩狀囊腺癌:好發(fā)于小涎腺,病理學(xué)上瘤細(xì)胞排列多樣,但細(xì)胞形態(tài)相對(duì)一致。涎腺低度惡性篩狀囊腺癌屬于導(dǎo)管內(nèi)癌的一個(gè)亞型,類似于乳腺低級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌或不典型導(dǎo)管上皮增生樣表現(xiàn),間質(zhì)見纖維增生;免疫表型上,兩類腫瘤瘤細(xì)胞S-100陽性,而Mammaglobin陰性。涎腺低度惡性篩狀囊腺癌有NCOA4-RET或TRIM27-RET融合基因;兩類腫瘤均無ETV6-NTRK3融合基因,可以鑒別。(3)黏液表皮樣癌:病理學(xué)上,腫瘤呈結(jié)節(jié)狀分布,瘤細(xì)胞實(shí)性、片狀或囊狀排列,瘤細(xì)胞有黏液細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞及中間型細(xì)胞,瘤細(xì)胞AB染色陽性。免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞p63、p40、CK5/6、CD117陽性,70%的腫瘤有t(11;19)(q21;p12)產(chǎn)生CRTC1-MAML2基因融合,SSC無此改變。(4)涎腺導(dǎo)管癌:需要與高級(jí)別SCC鑒別。患者好發(fā)于大涎腺,病理學(xué)特征是導(dǎo)管形成篩狀、微乳頭狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu),類似乳腺導(dǎo)管原位癌樣,細(xì)胞異型性不等,常見胞質(zhì)內(nèi)脂褐素沉積,腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。免疫組化標(biāo)記瘤巢周邊細(xì)胞表達(dá)p63、Calponin等肌上皮標(biāo)志物,瘤細(xì)胞GATA3、GCDFP-15陽性,S-100和Mammaglobin陰性,亦無ETV6-NTRK3融合基因。(5)腺樣囊腺癌:SCC以管狀、篩狀、實(shí)性結(jié)構(gòu)為主時(shí)需與其鑒別診斷,病理學(xué)上腫瘤呈管狀、篩狀、實(shí)性排列,瘤細(xì)胞分為上皮細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞,腫瘤易侵犯神經(jīng)及脈管組織。免疫組化標(biāo)記上皮CK7、CEA、CD117均陽性,肌上皮細(xì)胞p63、p40、SMA、Calponin均陽性。遺傳學(xué)上半數(shù)腫瘤有t(6;9)(q22-23;p23-24)異位產(chǎn)生MYB-NFIB融合基因,MYB蛋白免疫組化標(biāo)記可作為篩查手段輔助診斷,基因檢測(cè)為確診方法。

    3.4 治療及預(yù)后SCC治療以手術(shù)完整切除為主,切除不徹底易復(fù)發(fā),術(shù)后輔以化療可以減少腫瘤復(fù)發(fā)。手術(shù)切緣是否干凈是影響復(fù)發(fā)的重要因素,放療不能提高患者總生存率,但可以提高患者的無瘤生存率[1]。NTRK3相關(guān)性酪氨酸酶抑制劑Larotrectinib(LOXO-101)、Entrectenib及PKC412,目前已用于軟組織肉瘤、實(shí)體癌的靶向治療[1],2016年FDA批準(zhǔn)Larotrectinib(LOXO-101)用于TRK融合基因突變陽性的成人及兒童的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤治療,包括涎腺癌(12例)、嬰兒型纖維肉瘤(7例)、肺癌(5例)、甲狀腺癌(5例)、結(jié)腸癌(4例)、惡性黑色素瘤(4例)等,總體有效率78%[9]。在ER、PR陽性乳腺癌中STAT5a陽性者預(yù)后好,可能與t(12;15)(p13;q25)染色體易位有關(guān),可選擇STAT5a抑制劑靶向治療,前瞻有望用于SSC治療[6]。

    SSC屬于低度惡性涎腺上皮性腫瘤,預(yù)后較好,但少數(shù)高級(jí)別SCC有侵襲性生物學(xué)行為,局部復(fù)發(fā)或伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,SSC復(fù)發(fā)率3.2%(1/31),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率11.1%~12.5%,病死率18.75%(3/16),甚至2~6年內(nèi)死于播散性疾病[1,10],截至2015年,文獻(xiàn)報(bào)道中3.5%(6/172)患者死亡,與腫瘤轉(zhuǎn)移等有關(guān)。本組患者隨訪時(shí)間2~117個(gè)月,7例形態(tài)學(xué)上屬于低級(jí)別SCC,患者無瘤生存,預(yù)后好;例1患者術(shù)后84個(gè)月雙肺轉(zhuǎn)移,形態(tài)學(xué)上屬于高級(jí)別SCC,患者目前接受化療,帶瘤生存;例6于術(shù)后23個(gè)月肝轉(zhuǎn)移,患者目前接受化療,帶瘤生存。

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