酪氨酸激酶抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

疏金玲，張玲玲，魏 偉

（安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽省高?？寡酌庖咚幬飬f(xié)同創(chuàng)新中心，安徽 合肥 230032）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以多關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞為主要特征的慢性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病。RA發(fā)病時(shí)，滑膜細(xì)胞呈腫瘤樣無限增生，分泌高水平促炎細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)蛋白降解酶等，同時(shí)滑膜下層血管翳形成引起軟骨和骨組織破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。RA關(guān)節(jié)滑膜病理改變及病程進(jìn)展與免疫復(fù)合物的形成、類風(fēng)濕因子和抗瓜氨酸蛋白抗體等相關(guān)［1］。

早期診斷、及時(shí)治療和嚴(yán)格控制是緩解RA的有效措施。目前，臨床上治療RA的藥物包括非甾體抗炎免疫藥物、甾體抗炎免疫藥物（糖皮質(zhì)激素類）、免疫抑制藥物（化學(xué)藥、生物藥）和中藥天然藥物等。上述藥物在治療RA中發(fā)揮了較好療效，但有相當(dāng)一部分患者對(duì)目前的治療藥物應(yīng)答較低或無應(yīng)答。酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）在免疫細(xì)胞的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中至關(guān)重要，特別是調(diào)控許多細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)，在RA異常免疫應(yīng)答中起重要作用。近年來，一些靶向JAK的小分子化合物不斷被開發(fā)用于治療RA及其他自身免疫性疾病。因此，靶向JAK的抑制劑將成為一類有前景的治療RA藥物。如托法替尼（Tofacitinib）是治療RA的第一個(gè)JAK抑制劑，其他一些JAK抑制劑治療RA及其他自身免疫性疾病正在進(jìn)行Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其中大多數(shù)顯示與生物制劑相似的安全性［2］。本文綜述JAK抑制劑在臨床治療RA的最新進(jìn)展。

1 JAK的結(jié)構(gòu)

JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，相對(duì)分子質(zhì)量為130 000，包括JAK1、JAK2、JAK3和非受體酪氨酸蛋白激酶2（non-receptor tyrosine protein kinase 2，TYK2）［3］。JAK的功能與胞內(nèi)存在的7個(gè)結(jié)構(gòu)域有關(guān)［4］，其C端到N端結(jié)構(gòu)域分別稱為JH1～JH7，其中JH1和JH2距離C端最近。JH1具有JAK功能域；JH2為激酶樣功能域，但缺乏激酶活化所必須的氨基酸殘基而無激酶活性。JH3～JH7靠近N端結(jié)構(gòu)域，其主要功能是促進(jìn)與受體的結(jié)合。C端有2個(gè)功能區(qū)，分別是激酶相關(guān)功能區(qū)和催化功能區(qū)，N端調(diào)節(jié)JAK與受體蛋白偶聯(lián)結(jié)合［5］。

2 JAK通過介導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與細(xì)胞功能調(diào)控

JAK參與介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和分化、炎癥和凋亡等多種生理過程［2］。在RA病理機(jī)制中，許多細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后通過JAK復(fù)合物活化受體下游信號(hào)通路。JAK1，JAK2和TYK2廣泛在體內(nèi)組織和細(xì)胞中表達(dá)。JAK3主要在淋巴組織中表達(dá)，是免疫系統(tǒng)中淋巴發(fā)育和功能的選擇性調(diào)節(jié)因子。JAK1和JAK3調(diào)控白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2），IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路，參與淋巴細(xì)胞增殖、活化，并維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡［3］。JAK2調(diào)節(jié)促紅細(xì)胞生成素、促生長(zhǎng)素、干擾素γ、IL-3、IL-5、IL-6以及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）介導(dǎo)的信號(hào)通路，在治療骨髓纖維化、血小板異常等血液疾病中發(fā)揮重要作用［2］。TYK2與IL-6，IL-10，IL-12，IL-23和IL-27等細(xì)胞因子結(jié)合，促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）信號(hào)的活化，參與RA的發(fā)生發(fā)展［2，6］。研究表明，RA的發(fā)病進(jìn)程與JAK和STAT之間的相互作用密切相關(guān)，JAK-STAT介導(dǎo)的信號(hào)通路對(duì)淋巴細(xì)胞生成和紅細(xì)胞生成等細(xì)胞穩(wěn)態(tài)非常重要［2］。細(xì)胞因子可結(jié)合特定的細(xì)胞膜受體，形成同源或異源二聚體，促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的JAK磷酸化，激活JAK后，受體與配體復(fù)合物自身的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，通過SH2區(qū)域（Src homology 2，SH2）形成一些STAT的結(jié)合位點(diǎn)，STAT通過糖蛋白130（glycoprotein130，gp130）、β鏈或γc鏈在細(xì)胞質(zhì)中的酪氨酸殘基上被JAK磷酸化，隨后形成STAT同源二聚體并易位到細(xì)胞核中，在核內(nèi)誘導(dǎo)特定靶點(diǎn)基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而參與RA的炎癥進(jìn)程［7-8］（圖1）。

圖1 酪氨酸激酶（JAK）通過介導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與細(xì)胞功能調(diào)控.細(xì)胞因子結(jié)合特定受體并激活JAK，導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）磷酸化，活化的STAT形成二聚體并易位到細(xì)胞核中，在核內(nèi)誘導(dǎo)特定基因轉(zhuǎn)錄.IL-2：白細(xì)胞介素2；GM-CSF：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子；TYK2：非受體酪氨酸蛋白激酶2.

3 JAK抑制劑通過抑制JAK-STAT信號(hào)通路調(diào)控免疫細(xì)胞功能

JAK主要參與細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是免疫細(xì)胞之間相互作用的基礎(chǔ)，阻斷JAK的活性將不同程度調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞功能。托法替尼是第一個(gè)研發(fā)用于治療RA的JAK1和JAK3抑制劑，能夠抑制B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞活化。該藥不僅抑制JAK1和JAK3，并且對(duì)JAK2也有弱的抑制作用，但對(duì)TYK2和其他激酶幾乎無影響［9］。托法替尼通過共同鏈γc有效地阻斷IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21介導(dǎo)的信號(hào)通路；在較小程度上，可通過共同的β鏈阻斷IL-12，IL-23，IL-3，IL-5及GM-CSF介導(dǎo)的信號(hào)通路［9］。托法替尼也能夠抑制IL-6和干擾素（interferon，IFN）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在成纖維細(xì)胞中該藥抑制IFN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［10］，在B細(xì)胞中該藥抑制IL-6信號(hào)。此外，托法替尼阻斷Th1和Th2細(xì)胞分化并干擾Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，抑制滑膜巨噬細(xì)胞的活化；還可減少人初始B淋巴細(xì)胞向漿細(xì)胞發(fā)育和免疫球蛋白分泌，從而影響B(tài)細(xì)胞的分化和功能［11］。上述研究提示，托法替尼對(duì)免疫細(xì)胞活化、分化、細(xì)胞因子產(chǎn)生等功能具有廣泛調(diào)節(jié)作用。

JAK1和JAK2抑制劑巴瑞克替尼（Baricitinib）用于治療RA，其對(duì)JAK有不同的親和力，主要結(jié)合JAK1和JAK2，與JAK3結(jié)合最小。巴瑞克替尼通過gp130抑制IL-6信號(hào)，通過γc鏈和β共同鏈抑制細(xì)胞因子IL-3，IL-5，GM-CSF，IL-12，IL-23，IL-27和IFN信號(hào)［12］。巴瑞克替尼抑制人B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化，抑制CD4+T細(xì)胞向Th1和Th17細(xì)胞分化，抑制IFN和IL-6的產(chǎn)生［13］。

4 JAK抑制劑在臨床中的應(yīng)用

托法替尼是美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）2012年批準(zhǔn)的第一個(gè)JAK抑制劑，用于治療對(duì)甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）應(yīng)答不足或不耐受的中至重度RA成年患者。由于有較好的療效和安全性，2015年托法替尼作為單一療法或聯(lián)合療法用于中至重度RA患者，建議用于疾病緩解抗風(fēng)濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drug，DMARD）單藥治療RA的二線藥物［14］。2016年更新的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）中，托法替尼和巴瑞克替尼被作為對(duì)傳統(tǒng)DMARD和生物DMARD治療無效的RA的二線藥物。2017年2月，歐洲醫(yī)藥機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)將托法替尼和巴瑞克替尼作為治療成人中至重度活動(dòng)性RA的二線藥物，單藥使用或與MTX聯(lián)合使用［15］（表1）。

表1 酪氨酸激酶（JAK）抑制劑臨床研究現(xiàn)狀

4.1 托法替尼

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了托法替尼治療RA、炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）、銀屑病和腎移植的療效［16］。在接受安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，托法替尼在80多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于臨床，每日2次，并且推薦劑量為每天2次、每次5 mg或每天1次延長(zhǎng)釋放11 mg［15］。在隨機(jī)試驗(yàn)研究中，托法替尼被證明與阿達(dá)木單抗（adalimumab）有同樣的療效。在接受托法替尼5或10 mg或阿達(dá)木單抗10 mg治療的患者中，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)20%提高（American College of Rheumatology Criteria for 20% Improvement，ACR20）應(yīng)答率分別為51.5%，52.6%和47.2%［14］。在最近的一項(xiàng)薈萃（Meta）分析中，托法替尼作為單一療法或者聯(lián)合使用傳統(tǒng)合成 DMARD（conventional synthetic DMARD，csDMARD）治療中至重度RA的患者，每天2次、每次5 mg或每天2次、每次10 mg治療給藥，與安慰劑相比，托法替尼表現(xiàn)出更高的緩解率和低疾病活動(dòng)率。每天2次、每次10 mg比每天2次、每次5 mg在6個(gè)月中緩解率和低疾病活動(dòng)率持續(xù)增加［17］。薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，托法替尼每天2次、每次5 mg更有效，并且與生物制劑療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ACR應(yīng)答率療效和健康評(píng)估問卷殘疾指數(shù)（Health Assessment Questionnaire Disability Index，HAQ-DI）在第12周有所改善［18］。對(duì)34項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果顯示，托法替尼停藥率與csDMARD-應(yīng)答不足（csDMARD insufficient response）組無差異。在生物制劑-應(yīng)答不足組中，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制劑和利妥昔單抗比托法替尼停藥率更低。在療效無應(yīng)答和不良事件中，托法替尼停藥率與生物制劑相當(dāng)［19］。在銀屑病和潰瘍性結(jié)腸炎治療中，托法替尼也有較好的療效，表明該藥可能有更廣泛的應(yīng)用［16］。

4.2 巴瑞克替尼

歐洲藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）最近批準(zhǔn)了小分子巴瑞克替尼治療中至重度活動(dòng)性RA的成年患者。巴瑞克替尼選擇性抑制JAK1和JAK2，中等抑制TYK2的活性，較弱抑制JAK3活性。巴瑞克替尼還被批準(zhǔn)用于治療對(duì)DMARD反應(yīng)較差或不耐受RA患者，既可以作為單一療法使用，也可以與MTX聯(lián)合使用，推薦劑量為每天1次口服給藥［20］。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，巴瑞克替尼耐受性良好［21-22］。在684例對(duì)傳統(tǒng)DMARD治療應(yīng)答較差的RA患者研究中，與安慰劑組相比，巴瑞克替尼顯示更高的ACR20/50/70應(yīng)答，并且HAQ-DI的改善和低放射學(xué)進(jìn)程證實(shí)了ACR應(yīng)答的改善［21］。研究表明，對(duì)1種或多種TNF抑制劑應(yīng)答不足的RA患者，與安慰劑相比，巴瑞克替尼具有更高的ACR20應(yīng)答率。ACR50和ACR70應(yīng)答率增高，但與安慰劑比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。部分巴瑞克替尼組達(dá)到疾病活動(dòng)評(píng)分（disease activity score，DAS）-28＜2.6分［20］。在RA研究試驗(yàn)中，對(duì)于傳統(tǒng)DMARD治療有限的早期活動(dòng)性RA患者，該藥作為單一療法或與MTX聯(lián)合治療早期活動(dòng)性RA患者，單藥治療組的應(yīng)答高于MTX治療組。此外，與巴瑞克替尼單一療法相比，其與MTX聯(lián)合療法改善率無顯著差異［22］。

在另外1組RA試驗(yàn)中，每天1次接受4 mg巴瑞克替尼治療≥15個(gè)月的長(zhǎng)期延伸研究中，達(dá)到持續(xù)的低疾病活動(dòng)或緩解的患者被重新隨機(jī)雙盲分組，并每天1次服用巴瑞克替尼4 mg或?qū)腿鹂颂婺峤档偷矫刻? mg，在12周后2組均獲得較低的DAS評(píng)分或較高緩解率。在12周時(shí)，巴瑞克替尼2 mg劑量組的DAS-28-C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、臨床疾病活動(dòng)指數(shù)和單純性疾病活動(dòng)指數(shù)（simple disease activity index，SDAI）評(píng)分顯著降低并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［23］。另外，巴瑞克替尼對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特異性皮炎、斑禿、慢性移植物抗宿主病和銀屑病也有一定的治療作用［23］。

4.3 正在臨床評(píng)價(jià)的JAK抑制劑

除了已上市的JAK抑制劑，目前還有一些被研發(fā)的JAK抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)其在RA和其他自身免疫性疾病中的療效和安全性，例如魯索利替尼（Ruxolitinib）、培菲替尼（Peficitinib）和非戈替尼（Filgotinib）等［15-16］。

4.3.1 魯索利替尼

魯索利替尼是一種JAK1和JAK2抑制劑，已在多種免疫性疾?。↖BD、銀屑病、腎移植和噬血細(xì)胞綜合征）中評(píng)價(jià)其療效和安全性［16，24-25］。魯索利替尼被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療真性紅細(xì)胞增多癥和中高危原發(fā)性骨髓纖維化，其中JAK2的不適當(dāng)激活是發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。在移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）臨床試驗(yàn)中體質(zhì)量＞25 kg的兒童每天口服2次、每次5 mg或體質(zhì)量＜25 kg的兒童每天口服2次、每次2.5 mg魯索利替尼，對(duì)兒童GVHD有一定的療效［26］。目前該藥對(duì)RA患者治療的研究還在進(jìn)行中［15］。

4.3.2 培菲替尼

培菲替尼是JAK1，JAK2，JAK3和TYK2的抑制劑，對(duì)JAK2的抑制相對(duì)較輕，具有可接受的安全性［27］。培菲替尼已在RA、銀屑病和潰瘍性結(jié)腸炎中進(jìn)行了臨床Ⅱ期和Ⅲ期療效評(píng)價(jià)［28-30］。臨床Ⅱ期研究中，培菲替尼每天75 mg的劑量可促進(jìn)黏膜愈合，緩解潰瘍性結(jié)腸炎癥狀［28］。在大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型中，培菲替尼減少關(guān)節(jié)炎大鼠的足爪腫脹數(shù)，減輕踝關(guān)節(jié)骨破壞［29］。在銀屑病斑塊Ⅱa期臨床試驗(yàn)顯示，培菲替尼對(duì)銀屑病面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index）、體表面積、組織學(xué)檢查顯示出劑量依賴性療效［30］。RA患者Ⅱ期試驗(yàn)顯示，培菲替尼在25～150 mg劑量范圍內(nèi)，與安慰劑相比，ACR20具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［27］。其治療中至重度RA患者的有效性和安全性正在評(píng)價(jià)［16］。另外，通過選擇性抑制JAK1或JAK3，培菲替尼治療其他自身免疫疾病的研究也正在進(jìn)行，理論上這種選擇性可能具有較低的造血毒性風(fēng)險(xiǎn)。

4.3.3 非戈替尼

非戈替尼是第一個(gè)JAK1抑制劑，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其可誘導(dǎo)快速和持續(xù)應(yīng)答，同時(shí)具有良好的安全性和耐受性。目前還未發(fā)現(xiàn)其對(duì)JAK2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有影響。非戈替尼在多種免疫性疾病包括RA、克羅恩病、銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎中評(píng)價(jià)療效和安全性［31-33］。研究表明，每天服用劑量高達(dá)450 mg的非戈替尼，健康志愿者未出現(xiàn)不良事件。一項(xiàng)為期4周的Ⅱa期臨床試驗(yàn)，分析了36例對(duì)MTX應(yīng)答不足的RA患者，每天2次、每次100 mg或每天1次200 mg的非戈替尼或安慰劑治療4周，兩組均獲得ACR20和DAS-28-CRP的改善［33］。另一項(xiàng)Ⅱa期雙盲研究納入了91例對(duì)MTX反應(yīng)差且對(duì)生物制劑的DMARD無效的患者。每天1次給予患者30，75，150和300 mg的非戈替尼或安慰劑。CRP和DAS-28在所有非戈替尼組中均有改善，與75～300 mg相比，在較低劑量30 mg時(shí)臨床療效最?。?4］。在評(píng)價(jià)非戈替尼的療效和安全性試驗(yàn)中，不同劑量和方案對(duì)MTX應(yīng)答不足的中至重度活動(dòng)性RA患者治療，第12周與安慰劑組相比，非戈替尼在疾病緩解或治療作用（包括ACR，DAS-28-CRP，SDAI和EULAR的不同指標(biāo)中）均顯示出明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ⅱb期研究顯示，對(duì)于MTX應(yīng)答不足活動(dòng)性RA患者，與安慰劑組相比，非戈替尼單藥治療具有臨床療效［8］。

5 JAK抑制劑的不良反應(yīng)

5.1 感染

JAK抑制劑最常見不良反應(yīng)是感染，特別是上呼吸道感染和機(jī)會(huì)性感染，如結(jié)核分枝桿菌和帶狀皰疹感染。使用托法替尼和魯索利替尼可增加水痘帶狀皰疹病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)，通常以局部感染為特征［35］。與亞洲人群使用的生物制劑的DMARD相比，使用托法替尼的RA患者感染風(fēng)險(xiǎn)率更高。然而感染風(fēng)險(xiǎn)和總體死亡率與使用其他靶向免疫抑制劑治療的患者觀察到的風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［35］。從臨床Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的全球數(shù)據(jù)綜合分析發(fā)現(xiàn)，6194例RA患者每天2次托法替尼5或10 mg治療8.5年發(fā)現(xiàn)36例結(jié)核病例，總體發(fā)病率每年為0.2%［36］。在非戈替尼研究中，發(fā)現(xiàn)有細(xì)菌感染，如肺炎、蜂窩織炎、腸胃炎和腎盂腎炎等不良反應(yīng)［8］。在巴瑞克替尼臨床Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)中，在4 mg劑量時(shí)會(huì)發(fā)生嚴(yán)重感染，包括肺炎、帶狀皰疹、尿路感染、蜂窩織炎等不良反應(yīng)，其中帶狀皰疹感染發(fā)生率最高［35］。

5.2 消化道反應(yīng)

在2016年對(duì)美國(guó)健康計(jì)劃數(shù)據(jù)的分析中，使用托法替尼治療RA患者，胃腸道穿孔的發(fā)生率為每1000例患者中比率為1.29。這一比率與同一研究中妥西珠單抗（Tocilizumab）的比率相似，由于托法替尼的病例數(shù)和暴露時(shí)間有限，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與其他生物制劑相比無顯著差異［37］。在接受巴瑞克替尼治療的RA患者中，每1000例患者中發(fā)生5例胃腸道穿孔［35］。目前，JAK抑制劑在RA治療中胃腸道的不良反應(yīng)還在更新報(bào)道中［35］。

5.3 造血功能異常

相比托法替尼，魯索利替尼由于抑制JAK2，對(duì)造血功能有一定的抑制作用，其更常見的不良反應(yīng)是血細(xì)胞減少癥，這也是魯索利替尼在RA試驗(yàn)治療停止的原因之一［16］。魯索利替尼在難治性或復(fù)發(fā)性GVHD（steroid refractory GVHD，SR-GVHD）的研究中，SR-aGVHD（均為Ⅱ～Ⅳ度）和SR-cGVHD（局限型～廣泛型）中全血細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為51.9%（28/54）和14.6%（6/41）［38］。在巴瑞克替尼治療RA患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，觀察到中性粒細(xì)胞水平降低［20］。

5.4 惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

免疫抑制劑可能會(huì)抑制抗腫瘤免疫監(jiān)視，因此JAK抑制劑理論上有增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。使用托法替尼治療腎移植的研究顯示，約1%的患者發(fā)生了移植后淋巴組織增生性疾?。?9］。在5671例接受托法替尼治療的患者中，最常見的惡性腫瘤是肺癌，其次是乳腺癌、淋巴瘤和胃癌。使用托法替尼治療中至重度RA患者的研究，惡性腫瘤（肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤皮膚癌）的發(fā)病率均在預(yù)期范圍內(nèi)，且隨時(shí)間的推移發(fā)病率保持穩(wěn)定［39］。在較低劑量托法替尼治療RA和銀屑病的研究中，尚未證實(shí)淋巴增生性疾病和其他癌癥增加的風(fēng)險(xiǎn)。最近綜合分析了巴瑞克替尼Ⅰ期至Ⅲ期研究的安全性評(píng)價(jià)［35］，3400例RA患者接受巴瑞克替尼治療，每年報(bào)告的惡性腫瘤發(fā)生率（不包括非黑色素瘤皮膚癌）每100例患者中比率為0.72。在RA患者治療中，巴瑞克替尼4 mg劑量的腫瘤發(fā)生例數(shù)比2 mg劑量腫瘤發(fā)生例數(shù)多，皮膚癌發(fā)生率高。另外，巴瑞克替尼臨床試驗(yàn)中，也有小部分T細(xì)胞和B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生［35］。目前正在研發(fā)的其他JAK抑制劑，幾乎無長(zhǎng)期的安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，只有少數(shù)惡性腫瘤被報(bào)道。

6 總結(jié)與展望

RA是慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其臨床病理特征是滑膜增生，自身抗體產(chǎn)生，軟骨和骨破壞等。RA的發(fā)病機(jī)制和發(fā)病進(jìn)展也是多樣化的，若不及時(shí)治療，患者往往會(huì)發(fā)生不可逆性關(guān)節(jié)損傷和永久性殘疾的風(fēng)險(xiǎn)。因此，RA的早期診斷和積極治療非常重要。JAK抑制劑的開發(fā)為RA的治療提供了一種新方法，JAK抑制劑通過共同α，β和γ鏈選擇性抑制JAK1，JAK2，JAK3或TYK2的活性，阻斷JAK-STAT信號(hào)，參與T/B淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、滑膜巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等各種類型細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)，并維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡。與針對(duì)單個(gè)細(xì)胞因子或細(xì)胞類型的治療不同，JAK抑制劑可作為免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑，抑制不同細(xì)胞類型，比傳統(tǒng)合成的免疫抑制劑更具特異性和靶向性。JAK抑制劑的安全性與生物制劑相似，最顯著的不良反應(yīng)主要是感染、消化道反應(yīng)、造血功能異常及惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。JAK抑制劑還需要在更廣泛人群和更長(zhǎng)期的療效和安全性研究，以進(jìn)一步明確JAK抑制劑的藥理作用特點(diǎn)，有利于臨床合理選擇不同JAK抑制劑更有效治療RA和其他自身免疫性疾病。