益腎健脾化濕方對(duì)氣虛濕停耳竅型梅尼埃病的療效及對(duì)患者血清IgG、IgM 水平的影響

王萌萌 孫麥青

1河南中醫(yī)藥大學(xué)（鄭州450046）；2河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）（鄭州450002）

梅尼埃?。╩enieredisease，MD）是以膜迷路積水為基本病理特征的一種內(nèi)耳眩暈疾病，臨床表現(xiàn)主要有反復(fù)發(fā)作的旋轉(zhuǎn)性眩暈、波動(dòng)性的感音神經(jīng)性聽力下降、耳鳴和耳脹滿感，發(fā)作時(shí)嚴(yán)重影響患者工作、學(xué)習(xí)及生活，且近年來，該病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，目前，MD 的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要的病理表現(xiàn)是膜迷路積水，大量研究證實(shí)內(nèi)耳確實(shí)能接受抗原刺激并產(chǎn)生免疫應(yīng)答，引起膜迷路積水［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于MD 的治療方法包括口服藥物、鼓室內(nèi)給藥及外科手術(shù)治療，治療的最終目的均為控制及預(yù)防眩暈發(fā)作，保存現(xiàn)有聽力，改善耳鳴與平衡失調(diào)，防止病情的進(jìn)一步惡化，目前治療MD 的口服藥物臨床上多使用敏使朗（甲磺酸倍他司汀），甲磺酸倍他司汀是H1受體激動(dòng)劑，可通過舒張內(nèi)耳平滑肌、增加內(nèi)耳血流量，增加毛細(xì)血管壁的通透性，促進(jìn)內(nèi)淋巴液的吸收，減輕耳內(nèi)水腫，達(dá)到減輕眩暈的作用。但患者對(duì)于手術(shù)的接受度較低，西醫(yī)單純口服藥物治療對(duì)本病治療效果不甚理想，且易復(fù)發(fā)。隨著國內(nèi)外關(guān)于MD 相關(guān)免疫學(xué)研究越來越多，研究發(fā)現(xiàn)MD 患者體內(nèi)血清IgG、IgM 水平可作為MD 疾病轉(zhuǎn)歸的重要指標(biāo)［2］。近年來，中醫(yī)藥越來越廣泛應(yīng)用于臨床，為廣大臨床醫(yī)生和患者接受，現(xiàn)代藥理學(xué)顯示，大部分中藥可以調(diào)節(jié)人體免疫功能，控制炎癥介質(zhì)釋放，減輕炎癥反應(yīng)，從不同層面達(dá)到治療疾病的效果，但臨床上對(duì)于中藥治療MD 的作用機(jī)制研究較少。MD 屬中醫(yī)學(xué)“眩暈、耳眩暈”范疇，病變臟腑與脾腎有密切關(guān)系，病機(jī)本虛標(biāo)實(shí)，脾腎不足，三陽氣化不利，內(nèi)生痰飲水濕致眩，臨床上常見氣虛濕停耳竅證，本病治則在于補(bǔ)虛瀉實(shí)，調(diào)整陰陽，對(duì)于氣虛濕停耳竅正，擬以益腎健脾、化濕定眩為治則，自擬益腎健脾化濕方，本研究通過給予MD 患者益腎健脾化濕湯治療，探討其對(duì)氣虛濕停耳竅證MD 患者療效及血清IgG、IgM的影響，以期進(jìn)一步探討益腎健脾化濕湯對(duì)MD 患者療效及免疫功能的影響，為中藥在MD 的治療上提供部分依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南省中醫(yī)院耳鼻喉科門診2019年8月至2020年4月診治的90 例氣虛濕停耳竅證MD 患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各45 例，納入意向性分析（ITT）。觀察組45 例，男29 例，女16 例，年齡20 ～65 歲，平均年齡（47.7 ± 8.4）歲；病程1 個(gè)月～2年，平均病程（1.21 ± 0.46）年，對(duì)照組45 例，男25 例，女20 例，年齡18 ～60 歲，平均年齡（46.5±9.5）歲；病程1 個(gè)月～2年，平均病程（1.10 ± 0.55）年，兩組患者在一般資料（年齡、性別、病程）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《梅尼埃病診斷和治療指南（2017）》［3］符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）眩暈至少發(fā)作2 次，每次持續(xù)20 min 至12 h；（2）眩暈發(fā)作前、同時(shí)、或發(fā)作后患耳聽力學(xué)證實(shí)至少有一次低到中頻感音神經(jīng)性下降；（3）波動(dòng)性耳部癥狀（耳鳴、耳脹滿感）；（4）耳鏡檢查均正常，聲導(dǎo)抗鼓室圖示“A”型曲線；（5）發(fā)作時(shí)前庭功能檢查可誘發(fā)眼震；（6）通過詢問病史及檢查排除其他原因引起的眩暈癥，如：前庭性偏頭痛（VM）、繼發(fā)性膜迷路積水、前庭神經(jīng)炎、前庭陣發(fā)癥、良性陣發(fā)性位置性眩暈、迷路炎、后循環(huán)缺血、顱內(nèi)占位性病變等；（7）排除其他疾病。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考田道法、李云英主編全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中西醫(yī)結(jié)合耳鼻咽喉科學(xué)》［4］MD 辨證論治：（1）痰濕瘀阻耳竅證：突發(fā)或頻繁發(fā)作眩暈，耳內(nèi)脹滿，惡心嘔吐劇烈，痰涎多，胸悶納呆，嗜臥。舌淡，苔白膩，脈滑或澀。（2）氣郁痰壅耳竅證：突發(fā)眩暈且劇烈，目系急，嘔惡甚，每因惱怒、情志不暢而誘發(fā)。頭痛耳脹，心神不安，急躁易怒。舌黯苔白，脈弦。（3）氣虛濕停耳竅證：平素常頭暈，眩暈反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久不愈，耳鳴耳聾明顯，伴神疲乏力，面色蒼白，肢冷汗出，氣短懶言，納呆便溏，舌淡胖苔白，脈細(xì)緩無力。本研究中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照氣虛濕停耳竅證，主癥：平素容易頭暈，眩暈反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久不愈，耳鳴耳聾明顯，兼癥：神疲乏力，面色蒼白，肢冷汗出，氣短懶言，納呆便溏；舌脈：舌淡胖苔白，脈細(xì)緩無力。同時(shí)具備≥2 項(xiàng)主證和兼證，結(jié)合脈象即可確診為氣虛濕停耳竅型MD。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18 ～65歲者；（2）符合MD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（3）符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且為氣虛濕停耳竅型MD 患者；（4）未參與其他實(shí)驗(yàn)，且未服用其他治療眩暈藥物達(dá)兩周以上者；（5）知情同意，能完整配合實(shí)驗(yàn)流程者

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）可能診斷者；（2）伴隨嚴(yán)重肝、腎、心腦血管等全身疾病及其他疾病不宜口服中藥的患者；（3）妊娠期或在哺乳期婦女、精神病、癡呆患者；（4）4 周內(nèi)已接受中藥治療其他疾病者；（5）依從性差、不配合治療、不配合隨訪者；（6）排除其他疾病引起的眩暈發(fā)作者。

1.5 治療方法對(duì)照組：口服敏使朗（甲磺酸倍他司汀片）（衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司國藥準(zhǔn)字H20040130）6 mg/次，3 次/d。觀察組：口服益腎健脾化濕湯（熟地黃、黃芪、白術(shù)、茯苓、山藥、萸肉、菖蒲、丹參、澤瀉、炒山楂、干姜、甘草各適量，眩暈嚴(yán)重者加鉤藤），藥物由河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）藥劑室煎制，每日一劑（400 mL），每次200 mL，2 次/d，早晚飯后30 min溫服。對(duì)照組及觀察組均以7 d 為1 療程，連續(xù)治療28 d（4 個(gè)療程）后觀察療效。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 眩暈評(píng)分治療前后癥狀評(píng)分采用眩暈評(píng)分量表（dizzi?nesshandicapinventory，DHI）共25 個(gè)問題，包含身體、情感、功能三方面，通過眩暈對(duì)受試者生活的影響來間接評(píng)價(jià)受試者病情的嚴(yán)重程度。答案及分值分布：“是”4 分，“有時(shí)”2 分，“無”0 分，分值越高表示眩暈程度越重。

1.6.2 耳鳴評(píng)分采用耳鳴評(píng)分量表（tinnituseval?uationques?tionnaire，TEQ），從6 個(gè)方面對(duì)耳鳴進(jìn)行評(píng)分，前5 個(gè)問題采用3 分制，答案與分值分布：“輕度”1 分，“中度”2 分，“重度”3 分；最后一個(gè)問題采用6 分制，將治療前后累計(jì)的分?jǐn)?shù)分別進(jìn)行比較分析。

1.6.3 聽力評(píng)分對(duì)所有受試者進(jìn)行純音聽閾測定，聽力減退程度以0.5、1、2 kHz 聽閾均值為準(zhǔn)，計(jì)算治療前與治療后最差聽力均值之差。

1.6.4 IgG、IgM 水平檢測分別于治療前、治療后1 周抽取患者空腹肘靜脈血檢測IgG、IgM 水平，檢測方法：酶聯(lián)免疫吸附法，檢測儀器：全波長酶標(biāo)儀Multiskansky，上海酶聯(lián)生物科技有限公司產(chǎn)。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)DHI、TEQ 評(píng)價(jià)方法參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002 版）［5］擬定，（1）治愈：眩暈、耳鳴完全消失或基本消失，積分減少≥95% ；（2）顯效：眩暈、耳鳴明顯好轉(zhuǎn)，積分減少≥70% 且< 95%；（3）有效：眩暈、耳鳴癥狀均有改善，積分減少≥30%且<70%；（4）無效：眩暈、耳鳴無改善，甚則加重，積分減少不足30%?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

聽力評(píng)分參照《梅尼埃病診斷和治療指南（2017）》評(píng)定，（1）A 級(jí)（顯效）：聽力提高> 30 dB或各頻率聽閾<20 dB；（2）B級(jí)（有效）：聽力提高15～30 dB；（3）C 級(jí)（無效）：聽力改善0 ～14 dB；（4）D 級(jí)（惡化）：聽力提高< 0 dB?？傆行? 顯效率+有效率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%），采用χ2檢驗(yàn)，以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組DHI 評(píng)分比較兩組患者眩暈情況較前均有改善，觀察組總有效率為88.9%，對(duì)照組總有效率為52.2%。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.241，P<0.05），見表1。

表1 兩組治療后DHI 評(píng)分比較Tab.1 Comparison of DHI scores between two groups after treatment例（%）

2.2 治療后兩組TEQ 評(píng)分比較觀察組受試者耳鳴癥狀改善較對(duì)照組明顯，總有效率為93.3%，對(duì)照組總效率為57.8%。兩組有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.722，P<0.05），見表2。

表2 兩組治療后TEQ 評(píng)分比較Tab.2 Comparison of TEQ scores between two groups after treatment 例（%）

2.3 治療后兩組聽力情況比較兩組受試者經(jīng)治療后聽力均有所改善，觀察組總有效率90.5%，對(duì)照組71.1%，兩組有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.022，P<0.05），見表3。

表3 兩組治療后聽力情況比較Tab.3 Comparison of hearing recovery between two groups 例（%）

2.4 治療前后兩組患者血清IgG、IgM水平比較兩組治療前血清IgG、IgM 水平基本相同，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與治療前比較，治療后兩組血清IgG、IgM水平均有所下降，觀察組治療后IgG、IgM 水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 安全性評(píng)價(jià)觀察組與對(duì)照組兩組患者在試驗(yàn)過程中，實(shí)驗(yàn)室檢查（血、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝、腎功能、心電圖等）均無異常表現(xiàn)，未發(fā)生不良反應(yīng)?；加新曰A(chǔ)病患者在服用原有藥物之外加服本試驗(yàn)藥物，未對(duì)患者造成不良影響。本試驗(yàn)所用藥物安全有效，無毒副作用。

3 討論

MD 的病因機(jī)制多與Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，其主要機(jī)制［6］是可溶性抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體（IgG、IgM、IgA），抗體與抗原結(jié)合產(chǎn)生免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細(xì)血管基底膜引起，抗原抗體反應(yīng)激活補(bǔ)體，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，血管通透性增加，產(chǎn)生水腫，局部缺血，組織損傷，膜迷路積水增多，內(nèi)淋巴囊因抗原抗體復(fù)合物沉積導(dǎo)致吸收功能障礙，加重膜迷路積水。免疫復(fù)合物的沉積在不同的疾病中均表現(xiàn)有IgM 與IgG 水平變化［7-8］，研究發(fā)現(xiàn)，MD 患者發(fā)作期，緩解期血清IgG、IgM 水平不同［9］，前庭神經(jīng)抑制劑聯(lián)合培他啶對(duì)MD 大鼠血清IgG、IgM水平有影響［10］，周圍血清MPZ 抗體的表達(dá)特別是IgM 的表達(dá)，在診斷雙側(cè)MD 方面，有較高的敏感性和特異性［11］。

表4 治療前、后兩組患者IgG、IgM 水平比較Tab.4 IgG、IgM level comparison between two groups±s，g/L

表4 治療前、后兩組患者IgG、IgM 水平比較Tab.4 IgG、IgM level comparison between two groups±s，g/L

注：（1）兩組治療前后組內(nèi)對(duì)比采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)（P<0.05）；（2）兩組治療前后組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)（P<0.05）

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后IgG 13.21±1.73 10.83±1.61 13.18±1.92 11.69±1.63 IgM 1.98±0.58 1.41±0.29 1.82±0.21 1.68±0.25

祖國醫(yī)學(xué)中，MD 屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈、耳眩暈”范疇，眩暈一證，本病多由臟腑虧損，外邪侵襲，內(nèi)生痰濕，上蒙清竅，眩暈病名始見于內(nèi)經(jīng)《靈樞·素問》曰：“上氣不足，腦為之不滿，耳為之苦鳴，頭為之苦傾，目為之眩，張景岳創(chuàng)立“無虛不作?！钡膶W(xué)說，表明本病的病機(jī)根本在于“虛”，髓海不足致眩，多為氣血虧虛，反映至臟腑上多為脾腎不足；《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》第16條：“心下有痰飲，胸脅支滿，目眩，苓桂術(shù)甘湯主之”，第25 條：“心下有支飲，其人苦冒眩，澤瀉湯主之”，朱丹溪提出“無痰不作?！眲t表明了痰飲是本病重要致病因素，歷代醫(yī)家從根本上認(rèn)識(shí)到，眩暈多與脾、腎、痰飲有關(guān)，脾失健運(yùn)，痰飲內(nèi)生，臨床多表現(xiàn)為氣虛濕停耳竅證。

本研究結(jié)果顯示：在眩暈控制方面，觀察組DHI 評(píng)分有效率88.9%，對(duì)照組有效率71.1%，祁麗潔等［12］在觀察中藥對(duì)于MD 療效方面，DHI 評(píng)分有效率觀察組89.57%，對(duì)照組68.42%。MD 的眩暈發(fā)作為陣發(fā)性，眩暈發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間不定，定期用藥后可控制其發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，另外，眩暈改善具有主觀性，且觀察時(shí)間較短，因此可能存在一定誤差，就觀察后收集數(shù)據(jù)而言，本研究與祁麗潔組患者在眩暈癥狀改善方面，有效率差異不明顯。

MD 的聽力下降多為感音神經(jīng)性聽力損失，早期為低頻聽力損失為主，隨著病情進(jìn)展逐漸加重，在聽力改善方面，本研究觀察組有效率90.5%，對(duì)照組有效率71.1%，研究發(fā)現(xiàn)低、中頻聽力下降在臨床上治療效果較好，中高頻聽力下降在聽力改善方面較差［13］；這可能與不同類型聽力下降發(fā)病機(jī)制有關(guān)。李瑞玉［14］在使用補(bǔ)腎中藥方治療糖尿病伴聽力損失時(shí)，其對(duì)照組有效率28.5%，觀察組有效率57.7%，中藥組有效率均明顯高于對(duì)照組，腎開竅于耳，兩組中藥組方從腎論治，對(duì)改善聽力有一定療效，本研究聽力總體有效率高于李瑞玉組，可能是由于本研究MD 患者多為低、中頻聽力損失，所以聽力改善整體效果明顯，而李瑞萍組存在多種類型聽力損失，所以聽力改善有效率總體不高，但兩組均證實(shí)使用中藥對(duì)聽力改善較單純西藥好。

TEQ 評(píng)分觀察組有效率93.3%，對(duì)照組有效率57.8%，祁麗潔等研究TEQ 評(píng)分有效率觀察組86.34%，對(duì)照組為63.16%，兩組有效率整體上差異不大，無論是觀察組還是對(duì)照組耳鳴均有改善，學(xué)者發(fā)現(xiàn)低、中頻聽力下降伴耳鳴經(jīng)治療耳鳴改善效果最好，中高頻聽力下降伴耳鳴治療后改善較差［15］，所以兩項(xiàng)研究MD 患者經(jīng)治療后耳鳴改善方面效果明顯。兩組均證實(shí)中藥較單純西藥效果明顯。

變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，免疫復(fù)合物的產(chǎn)生與大量IgA、IgM、IgG 的產(chǎn)生密切相關(guān)，燕晶晶等［16］在使用玉屏風(fēng)顆粒治療過敏性紫癜時(shí)觀察到中藥具有雙向免疫調(diào)節(jié)功能，可以調(diào)節(jié)血清IgA、IgM、IgG 水平。盛正和等［17］在使用中藥治療干眼癥時(shí)推測中藥作用機(jī)制，不同功效的中藥通過調(diào)節(jié)免疫，減輕活性因子的釋放，改善局部循環(huán)，達(dá)到治療作用。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明中藥對(duì)MD 疾病治療效果明顯，可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，減少滲出，降低MD 患者血清IgG、IgM 水平，減輕膜迷路積水，從而改善消除眩暈等癥狀。

MD 的藥物治療多采用前庭神經(jīng)抑制劑、抗膽堿能藥、血管擴(kuò)張藥、鈣離子拮抗劑、利尿藥及中耳給藥治療，經(jīng)臨床發(fā)現(xiàn)，口服藥物只能暫緩癥狀，停藥后易復(fù)發(fā)，并不能從根本上解決問題。本文選用益腎健脾化濕方，補(bǔ)腎健脾，化濕通竅。方中熟地益精填髓，養(yǎng)血滋陰；黃芪補(bǔ)氣為主，行氣利水，益氣攝精；山藥，萸肉健脾，益腎攝精；澤瀉石菖蒲利水通絡(luò)，丹參活血行瘀，以達(dá)活血通絡(luò)行水之功，諸藥合用，益氣扶正以治本，活血行水以治標(biāo)，共奏益腎健脾、化濕通竅之效。益腎健脾化濕方是基于本病的病理基礎(chǔ)與臨床癥狀的研究的臨床組方，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，熟地、黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、山藥、澤瀉對(duì)機(jī)體均具有免疫調(diào)節(jié)，抗炎的功效［18-23］，黃芪對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加具有改善作用，還具有保肝、抗炎、清除自由基的多種藥理作用，可以從根本上減少膜迷路積水。黨參具有抑制血小板聚集，減少微血栓的形成及鎮(zhèn)靜、抗驚厥等作用，可改善局部缺血；山藥可改善血液循環(huán)；澤瀉具有利尿，除飲，抗血管收縮的功效，可加速內(nèi)淋巴液的排泄，緩解血管痙攣；丹參具有擴(kuò)張血管、緩解血管痙攣、改善血液微循環(huán)、抗炎的作用，促使循環(huán)免疫復(fù)合物排出，改善內(nèi)淋巴的吸收功能；山楂具有調(diào)節(jié)免疫，行氣散瘀功效。石菖蒲［24］可短暫增加血腦屏障通能力，直接作用與膜迷路，加速內(nèi)耳淋巴液的排泄，發(fā)揮利水通絡(luò)的作用。吳茱萸［25］暖肝溫胃，散寒降濁，對(duì)治療改善MD 癥狀有顯著療效。以上藥物共用，可促進(jìn)循環(huán)免疫復(fù)合物的排出，加速內(nèi)淋巴液的排泄，緩解患者癥狀，降低疾病復(fù)發(fā)率。本研究在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，結(jié)合MD 的發(fā)病機(jī)制，希望尋找一種特色的中醫(yī)療法，拓寬MD 的治療思路。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)本病多表現(xiàn)為氣虛濕停耳竅證，自擬益腎健脾化濕湯加減對(duì)氣虛濕停耳竅型MD 療效方面進(jìn)行研究，并討論其對(duì)MD 患者血清IgG、IgM 水平的影響，以期為本病的病因及發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)展提供新思路，為中醫(yī)治療MD 臨床應(yīng)用提供依據(jù)。本研究采用一定量的臨床病例，其結(jié)果具有研究及參考意義，但尚有不足之處：研究的樣本量偏小，個(gè)體具有一定的差異性，對(duì)于實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可能造成一定的偏差，以期將來進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，降低差異性，進(jìn)一步觀察大數(shù)據(jù)療效及指標(biāo)；本課題觀察周期為4 周，提示效果明顯，有望未來進(jìn)一步延長觀察周期，對(duì)遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)情況進(jìn)一步評(píng)價(jià)。