小劑量右美托咪定在酗酒患者無痛胃腸鏡檢查中的應(yīng)用

李鵬飛 陳齊齊 劉燕燕 趙文靜

徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院1麻醉科，2消化內(nèi)科，3重癥醫(yī)學科（江蘇徐州221000）

研究［1］表明，飲酒已成為導致過早死亡和殘疾的主要原因，每年因飲酒直接或間接導致數(shù)百萬人死亡。酗酒指的是一種慢性、反復性疾病，定義為強迫性飲酒，對飲酒失去控制，不飲酒時處于負面情緒狀態(tài)［2］。在我國，酗酒人數(shù)在持續(xù)增加，酗酒嚴重危害身體健康，包括誘發(fā)腫瘤、損害多器官功能等，其中酗酒相關(guān)的消化道腫瘤約占50%以上［3］。酗酒也會對胃腸道造成直接損害，如胃腸道括約肌張力下降、胃酸排出障礙等，臨床上以胃炎和胃十二指腸潰瘍常見［4］，通常需要內(nèi)窺鏡檢查。然而，內(nèi)窺鏡侵入性操作帶來的痛苦和不適使患者難以忍受，常導致檢查效果不滿意甚至失敗，接受內(nèi)窺鏡檢查的患者需要輔以鎮(zhèn)靜幫助完成檢查。丙泊酚是一種起效迅速、作用時間短、蘇醒迅速的靜脈麻醉藥，廣泛應(yīng)用于無痛胃腸鏡檢查［5］。長期大量飲酒誘導肝藥酶活性增加及中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA 受體數(shù)量的下降，導致鎮(zhèn)靜藥的藥效降低。與不飲酒患者相比，酗酒患者需要更高劑量的丙泊酚達到相同的鎮(zhèn)靜深度［6］，增大丙泊酚劑量加深鎮(zhèn)靜深度時伴隨著劑量相關(guān)的不良反應(yīng)［7-9］；另一方面酗酒患者對缺氧的耐受力較差。大劑量丙泊酚勢必會增加麻醉的風險，威脅患者生命安全，導致檢查中斷，聯(lián)合其他鎮(zhèn)靜劑可能會降低麻醉風險。右美托咪定［10］作為一種高選擇性α2受體激動劑，能夠抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，提供劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用。以往的研究主要集中在常規(guī)劑量的右美托咪定使用上，但是常規(guī)劑量的右美托咪定心血管的抑制作用較明顯，小劑量右美托咪定的副作用小，在酗酒患者中的相關(guān)研究十分少見，臨床效果仍尚不清楚。本研究旨在探究小劑量右美托咪定能否改善酗酒患者的鎮(zhèn)靜效果和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，以期獲得一個更加優(yōu)質(zhì)的鎮(zhèn)靜方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取于2018年7月至2020年6月在徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院行無痛胃腸鏡檢查的154 例酗酒患者納入本試驗，通過隨機數(shù)表法將所有患者隨機分為右美托咪定+丙泊酚組（觀察組）和安慰劑+丙泊酚組（對照組），各77 例。術(shù)前1 d均進行充分麻醉前評估。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者自愿參與本試驗并簽署知情同意書。

1.1.1 入選標準（1）符合酗酒診斷標準［11］，即AUDIT 量表（酒精使用障礙篩查量表）評分≥8 分；（2）ASA（美國麻醉醫(yī)師協(xié)會）分級為Ⅱ或Ⅲ級；（3）年齡在18 ～65 歲之間；（4）患者自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準（1）既往臨床診斷認知功能障礙或長期服用精神類藥物；（2）嚴重的肝、腎、肺臟疾病；（3）6 個月以內(nèi)曾出現(xiàn)心肌梗死；（4）控制不佳的高血壓（收縮壓> 160 mmHg）和嚴重的冠心病；（5）對雞蛋、大豆、海鮮及本研究的藥物過敏；（6）心動過緩（HR < 60 次/min），心臟傳導阻滯患者；（7）妊娠或哺乳期婦女。

1.1.3 剔除標準（1）中途要求退出試驗；（2）不服從試驗的安排或約定；（3）腸道準備不滿意。

1.2 麻醉方法

1.2.1 檢查前準備所有患者常規(guī)進行胃腸道準備、禁食禁飲及麻醉前服用10 mL 鹽酸利多卡因膠漿（江蘇濟川藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H10880008）。入室后立即開放外周靜脈，通過監(jiān)護儀（通用電氣醫(yī)療信息技術(shù)公司，SHQ11491877GA）持續(xù)監(jiān)測心電圖、脈搏氧飽和度，每3 min 自動測量一次無創(chuàng)袖帶血壓并記錄MAP；酒精清潔皮膚后，將一次性、低阻抗BIS 傳感器（浙江一洋醫(yī)療科技公司，PC?1801303125）粘貼在正中和右前額，監(jiān)測BIS值，維持在50 ～60［12-13］；麻醉后置入鼻咽管（河南駝人醫(yī)療器械有限公司，20150046），通過鼻咽管吸入4 L/min 的氧氣；將PETCO2傳感器連接鼻咽管監(jiān)測PETCO2。

1.2.2 麻醉實施觀察組在檢查前10 min 通過微量注射泵泵注右美托咪定（揚子江藥業(yè)，國藥準字H20183220）0.3 μg/kg，隨后靜脈注射丙泊酚（北京費森尤斯卡比醫(yī)藥公司，國藥準字J20160089）1.5 mg/kg；對照組患者同樣方法泵注等容量的0.9 %氯化鈉（中國大冢制藥有限公司，國藥準字H20043271），丙泊酚注射方法同觀察組。等待患者呼吸緩慢平穩(wěn)、睫毛反射消失、全身肌肉松弛即可開始內(nèi)鏡（胃鏡：EG?601WR，日本富士公司；腸鏡：EC?601WC，日本富士公司）操作，檢查過程根據(jù)患者的BIS 值和術(shù)中體動反應(yīng)，間斷注射丙泊酚0.2 ～0.5 mg/kg［13］直至檢查結(jié)束。

1.2.3 不良反應(yīng)的處理當出現(xiàn)持續(xù)心動過緩（HR < 50 次/分），可靜脈注射硫酸阿托品注射液（華潤雙鶴藥業(yè)公司，國藥準字H11020766）0.2 ～0.5 mg；當出現(xiàn)收縮壓降低超過基礎(chǔ)水平30%時，可靜脈注射鹽酸麻黃堿注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥公司，國藥準字H21022412）5 ～15 mg；當SpO2<90%時，立即予以正壓通氣［14-15］。內(nèi)鏡檢查結(jié)束后立即送入麻醉后恢復室（post?anesthesia care unit，PACU），當改良Aldrete 評分≥9 分時［16］，可允許出院。以上由同一名經(jīng)驗豐富的麻醉醫(yī)生進行麻醉的實施和管理和同一名經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)生進行檢查操作。

1.3 觀察指標

1.3.1 主要結(jié)局指標平均SpO2，計算方法為麻醉至蘇醒期間每3 分鐘記錄一次SpO2，即可算出平均SpO2。

1.3.2 次要結(jié)局指標丙泊酚用量、誘導時間（從誘導開始至達到開始檢查標準）、檢查時間、蘇醒時間（從檢查結(jié)束到配合指令動作）、出院時間（檢查結(jié)束至離開手術(shù)室的時間）、術(shù)中體動反應(yīng)率［體動反應(yīng)分級標準［17］：（1）Ⅰ級：無體動反應(yīng)；（2）Ⅱ級：輕微體動，不影響手術(shù)操作；（3）Ⅲ級：明顯體動，嚴重影響手術(shù)操作，需暫停手術(shù)。發(fā)生率（%）=（Ⅱ級+Ⅲ級）/單組總例數(shù)×100、內(nèi)鏡醫(yī)師滿意度（由內(nèi)鏡醫(yī)生在手術(shù)結(jié)束時按從1 ～10 進行評分）、患者滿意度（由患者在出院時從1 ～10 進行評分）。

1.3.3 其他指標記錄患者的一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、ASA 分級。分別于入室時（T0）、麻醉后（T1）、胃鏡檢查開始時（T2）、胃鏡檢查開始后5 min（T3）、胃鏡檢查結(jié)束時（T4）、結(jié)腸鏡檢查開始時（T5）、結(jié)腸鏡檢查結(jié)束時（T6）記錄HR、MAP 和RR。使用數(shù)字疼痛評分法（NRS）評估患者出院時腹痛程度，用0 ～10 共11 個數(shù)字代表不同程度的疼痛，0 分代表“無痛”，10 分代表“最痛”，0 ～3 分為輕度，4 ～6 分為中度，7 ～10 分為重度。

1.3.4 不良反應(yīng)低血壓、心動過緩（HR < 60 次/min）、呼吸暫停（PETCO2曲線消失30 s 以上）、惡心嘔吐、阿托品和麻黃堿的使用。

1.4 統(tǒng)計學方法使用IBM SPSS 23.0 版本統(tǒng)計學軟件對所有數(shù)據(jù)進行處理。首先Shapiro Wilk檢驗對計量資料進行正態(tài)性檢驗，使用Levene 檢驗來評估方差齊性，正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗（Mann?WhitneyU）。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料共160 例患者符合納入排除標準，其中4 例中途退出試驗和2 例患者腸道準備不滿意被剔除，最終納入154 例酗酒患者，每組77例。兩組患者在年齡、性別、BMI、ASA 分級等指標間的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 麻醉和內(nèi)鏡檢查相關(guān)的指標比較觀察組的丙泊酚用量［（278.28 ± 30.77）mgvs.（309.47 ±30.89）mg）］、誘導時間［（26.70 ± 3.00）svs.（46.30± 3.67）s］、蘇醒時間［（9.07±0.99）minvs.（10.64 ±1.10）min］、出院時間［（28.87±3.41）minvs.（34.69± 3.66）min）］明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）；而兩組在檢查時間方面的比較差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。觀察組的平均SpO2［（95.13±2.01）%vs.（93.12±1.94）%］、內(nèi)鏡醫(yī)師滿意度［（9.03±0.76）分vs.（7.79±1.03）分］明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）；而兩組的患者滿意度差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。見表2。

表1 兩組酗酒患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of two groups of alcoholism ±s

表1 兩組酗酒患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of two groups of alcoholism ±s

一般資料年齡（歲）性別［例（%）］男性女性BMI（kg/m2）ASA 分級［例（%）］Ⅱ級Ⅲ級組別觀察組（n=77）52.53±6.49 65（84.4）12（15.6）23.19±2.56 35（45.5）42（54.5）對照組（n=77）53.39±5.39 62（80.5）15（19.5）23.81±2.38 30（39.0）47（61.0）P 值0.06 0.53 0.56 0.42

表2 兩組酗酒患者麻醉和檢查相關(guān)指標比較Tab.2 Comparison of related indicators of anesthesia and examination between the two groups of alcoholism±s

表2 兩組酗酒患者麻醉和檢查相關(guān)指標比較Tab.2 Comparison of related indicators of anesthesia and examination between the two groups of alcoholism±s

指標 觀察組（n=77）組別對照組（n=77）P 值平均SpO2（%）丙泊酚用量（mg）誘導時間（s）蘇醒時間（min）出院時間（min）檢查時間（min）內(nèi)鏡醫(yī)師滿意度（分）患者滿意度（分）95.13±2.01 278.28±30.77 26.70±3.00 9.07±0.99 28.87±3.41 18.02±2.40 9.03±0.76 8.99±0.87 93.12±1.94 309.47±30.89 46.30±3.67 10.64±1.10 34.69±3.66 18.51±2.07 7.79±1.03 8.88±0.90<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05 0.18<0.05 0.47

2.3 各時間點的HR、MAP 和RR 比較兩組患者在T0時刻的HR、MAP 和RR 比較差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。麻醉誘導后的T1時刻，兩組HR、MAP 和RR 出現(xiàn)下降，較T0時刻差異均有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）。T1～T5時刻，對照組的MAP 較觀察組患者更低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；T1～T6時刻，觀察組患者的HR 均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）。T1時刻兩組的RR 差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05），其余時間點差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組酗酒患者不同時間點HR、MAP 和RR 的比較Tab.3 Comparison of HR，MAP and RR between the two groups of alcoholism at different time points ±s

表3 兩組酗酒患者不同時間點HR、MAP 和RR 的比較Tab.3 Comparison of HR，MAP and RR between the two groups of alcoholism at different time points ±s

注：與對照組比較，*P<0.05；與T0比較，#P<0.05

組別觀察組對照組時間T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6指標HR（次/min）81.16±8.98 63.99±7.26#*73.70±8.58#*75.56±8.66#*71.10±8.35#*73.90±8.72#*78.96±9.66#*83.32±8.33 70.71±7.43#89.42±7.63#85.32±7.43#79.57±6.81#76.79±6.72#82.69±7.43#MAP（mmhg）81.92±7.04 69.69±6.57#*72.88±6.74#*73.42±5.55#*73.19±4.87#*77.36±5.66#82.53±7.08 82.83±6.98 65.77±5.41#68.47±5.27#66.82±5.25#69.52±5.67#78.06±6.34#82.90±7.01 RR（次/min）17.04±1.90 13.06±1.95#*11.86±1.80#12.64±2.00#12.51±1.99#13.06±2.36#14.12±2.36#17.00±1.89 11.82±1.74#12.14±1.79#13.17±1.85#12.62±1.97#13.69±2.17#14.29±2.27#

2.4 兩組患者出院時NRS 的比較觀察組患者主要為輕度腹痛，程度較輕；而對照組重度腹痛患者明顯多于觀察組，且差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組酗酒患者出院時腹痛的比較Tab.4 Comparison of abdominal pain on discharge from two groups of alcoholism 例（%）

2.5 兩組不良反應(yīng)的比較觀察組患者總的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組患者。兩組患者在低血壓、心動過緩、體動反應(yīng)、呼吸暫停方面的差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而血管活性藥的使用、惡心嘔吐的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

調(diào)查表明［18］每一個酗酒患者都需要內(nèi)鏡檢查以排除或治療消化道疾病。然而，關(guān)于酗酒對麻醉影響的確切機制尚不清楚，多數(shù)研究認為長期飲酒誘導肝藥酶活性增強，增加藥物代謝速率，導致藥效降低［19］；另一方面酗酒使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的γ?氨基丁酸受體（GABA）亞基結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、表達下調(diào)，從而導致酗酒患者對全身麻醉藥的耐受，敏感性下降［20］。對酗酒患者進行麻醉時，可能需要更多麻醉藥來獲得滿意的效果。右美托咪定作為α2受體激動劑，通過作用于α2受體而非GA?BA 受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，可避免過量麻醉藥物和交叉耐受現(xiàn)象，對心血管系統(tǒng)的影響也較小。在KARANTH等［21］一項研究中發(fā)現(xiàn)使用負荷量的右美托咪定組較丙泊酚組患者出現(xiàn)了顯著的血壓下降；也有研究［22］發(fā)現(xiàn)，與高劑量右美托咪定相比，低劑量右美托咪啶具有相似的臨床效果，但心血管及呼吸功能抑制明顯減少。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，內(nèi)鏡檢查已成為臨床上不可或缺的工具，直視下診斷和治療的優(yōu)勢使得胃腸道疾病得以早發(fā)現(xiàn)、早治療，尤其是酒精相關(guān)的胃腸病變。對于此類特殊的患者，麻醉的實施和管理成為了重中之重。目前傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜方法主要圍繞著使用丙泊酚和阿片類藥物，但是酗酒患者的病理生理變化使其難以耐受大劑量丙泊酚，從而產(chǎn)生嚴重副作用；另外，酗酒患者往往對阿片類藥物的耐受，導致效果不佳。本研究探討了應(yīng)用小劑量右美托咪定在酗酒患者的價值，并得出了具有臨床意義的結(jié)論。

表5 兩組酗酒患者的不良反應(yīng)比較Tab.5 Comparison of adverse reactions between the two groups of alcoholism 例（%）

本研究發(fā)現(xiàn)在同等鎮(zhèn)靜水平下觀察組患者平均SpO2高于對照組，呼吸暫停的發(fā)生率低于對照組，說明觀察組患者的呼吸功能抑制程度較輕，安全性高于對照組鎮(zhèn)靜方案。在MAGAZINE 等［23］的一項關(guān)于應(yīng)用小劑量右美托咪定和咪達唑侖在支氣管鏡檢查的研究中發(fā)現(xiàn)小劑量右美托咪定組患者無一例出現(xiàn)低血氧癥，對比咪達唑侖組有明顯的優(yōu)勢。這與本研究的結(jié)果相似。這些發(fā)現(xiàn)可能是由于大劑量和反復追加丙泊酚用于滿足良好的鎮(zhèn)靜，導致呼吸功能的抑制較重；而小劑量右美托咪定不僅提供優(yōu)質(zhì)的鎮(zhèn)靜效果，且無呼吸功能抑制作用［24］。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組的丙泊酚用量明顯低于對照組的患者。丙泊酚的不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性，一般注藥速度越快，藥量越大，心血管及呼吸功能的抑制作用就越明顯。觀察組聯(lián)合小劑量右美托咪定的應(yīng)用使酗酒患者在誘導階段更容易達到內(nèi)鏡檢查所需的鎮(zhèn)靜水平，丙泊酚的需求量也明顯降低。這一結(jié)果與JI等人［25］的發(fā)現(xiàn)一致，可能是由于α2腎上腺素能受體激動劑介導的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用與丙泊酚的鎮(zhèn)靜作用相疊加，從而達到所需的鎮(zhèn)靜水平；另一方面，觀察組患者的蘇醒時間及出院時間也較對照組更短，可使內(nèi)鏡中心的周轉(zhuǎn)率明顯提高。這與孟靈梅等的研究［26］得出了相同的結(jié)論。觀察組的醫(yī)師滿意度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。這可能因為觀察組患者需要正壓通氣的幾率低，體動反應(yīng)少［25］，不需要頻頻繁的暫停檢查操作；另一方面，右美托咪定可以抑制胃腸道的蠕動。而兩組的患者滿意度無明顯差異，可能主要因為兩組患者都處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)，對外界無感知能力。

本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組鎮(zhèn)靜期間各時間點的MAP、RR 變化較對照組更平穩(wěn)，雖然觀察組患者的心動過緩的發(fā)生率高于對照組，但是一般都在50 次/min 以上，通常不需要藥物處理［27］，兩組的阿托品使用率的差異無統(tǒng)計學意義，而觀察組麻黃堿的使用率明顯低于對照組，可以看出小劑量右美托咪定的應(yīng)用明顯提高了麻醉的安全性。這與多項研究的結(jié)果是符合的。

但本研究存在一定的局限性，首先樣本量較少；其次鑒于國內(nèi)的飲酒文化，男性飲酒數(shù)量明顯多于女性，本研究中同樣出現(xiàn)了男性酗酒患者較多的現(xiàn)象，因此后期臨床試驗應(yīng)盡可能在女性酗酒患者中開展，以驗證小劑量的右美托咪定的有效性；未進行更長時間的隨訪觀察，后續(xù)的試驗應(yīng)該增加隨訪時間。未來，仍需要進行多中心，大樣本的前瞻性研究進一步證實。

綜上所述，小劑量右美托咪定能夠改善酗酒患者的鎮(zhèn)靜效果，提供更加有效且安全的鎮(zhèn)靜，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生，加快內(nèi)鏡中心的周轉(zhuǎn)率，為臨床上這一特殊人群提出了一個新的治療思路，但對酗酒患者所需的最佳使用劑量仍需進一步的試驗探索。