肝豆湯治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型肝豆?fàn)詈俗冃酝萄使δ苷系K的臨床研究

陶 莊，汪美霞，孫林娟

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)又稱Wilson病(Wilson′s disease，WD)，是常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾病，以肝臟損傷、椎體外系統(tǒng)癥狀及角膜色素環(huán)(kayser-fleischer ring，K-F環(huán))為主要臨床表現(xiàn)[1]。對(duì)于肝豆?fàn)詈俗冃圆∪?，吞咽功能障礙癥狀危害性較大，輕者影響病人日常生活和工作能力，致病人易出現(xiàn)心理障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致營養(yǎng)不良、脫水、吸入性肺炎的發(fā)生，甚至者可因窒息而危及病人生命[2]，影響肝豆?fàn)詈俗冃圆∪说脑\療過程、臨床預(yù)后。肝豆湯是安徽省中醫(yī)院長期臨床實(shí)踐總結(jié)后所創(chuàng)建的有效處方，由生大黃、半枝蓮、黃芩、黃連、穿心蓮、萆薢6味中藥組成，具有良好的臨床效果。本研究觀察肝豆湯對(duì)濕熱內(nèi)蘊(yùn)型肝豆?fàn)詈俗冃酝萄使δ苷系K的臨床療效，進(jìn)一步評(píng)價(jià)肝豆湯治療肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床應(yīng)用前景。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月—2019年7月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心的住院病人80例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組40例，男20例，女20例；年齡(24.63±8.91)歲；病程(6.70±4.50)年。對(duì)照組40例，男15例，女25例；年齡(26.25±9.27)歲；病程(6.78±4.68)年。兩組性別、年齡、病程等基礎(chǔ)資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有病人均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《神經(jīng)病學(xué)》(第6版)肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷標(biāo)準(zhǔn)、假性球麻痹的診斷標(biāo)準(zhǔn)，濕熱內(nèi)蘊(yùn)型中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病癥診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》《肝豆?fàn)詈俗冃栽\療方案》制定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲，意識(shí)清楚，能配合完成研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 真性球麻痹者；合并嚴(yán)重精神障礙、肝性腦病、造血系統(tǒng)疾病者；妊娠期及哺乳期婦女；不能配合完成該項(xiàng)研究者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 吞咽訓(xùn)練：包括基礎(chǔ)訓(xùn)練、進(jìn)食訓(xùn)練及進(jìn)食方法訓(xùn)練，每日1次；靜脈輸注二巰丙磺酸鈉常規(guī)排銅治療，按照20 mg/(kg·d)的用量標(biāo)準(zhǔn)制定排銅方案，每日1次，連續(xù)治療6 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服肝豆湯，組方：生大黃(后下)6 g，黃芩10 g，黃連6 g，綿萆薢15 g，穿心蓮15 g，半枝蓮15 g。每日1劑，分2次服。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 吞咽評(píng)價(jià)量表[3]評(píng)分 分別于治療前、治療2個(gè)療程末及4個(gè)療程末各評(píng)價(jià)1次，將吞咽功能障礙分為7個(gè)等級(jí)，7分為正常，6分為輕度異常，5分為口腔問題；4分為機(jī)會(huì)誤咽；3分為水誤咽；2分為食物誤咽；1分為唾液誤咽。

1.6.2 中醫(yī)證候量表[4]評(píng)分 分別于治療前、治療2個(gè)療程末及4個(gè)療程末各評(píng)價(jià)1次。主癥為吞咽功能障礙，根據(jù)吞咽評(píng)價(jià)量表評(píng)級(jí)分為4個(gè)層次，重度：1級(jí)，6分；中度：2～3級(jí)，4分；輕度：4～6級(jí)，2分；正常：7級(jí)，0分。次癥包括面色晦暗、自覺口苦或口臭難聞、不欲飲食、腹脹腹?jié)M、小便短赤、大便秘結(jié)，根據(jù)癥狀發(fā)生程度：持續(xù)存在、經(jīng)常存在、偶有發(fā)生、正常相應(yīng)計(jì)3分、2分、1分、0分。

1.6.3 24 h尿銅檢測 治療前、治療2個(gè)療程末及4個(gè)療程末行24 h尿銅檢測，療程結(jié)束后首日07：00時(shí)排空尿液，留取首日07：00至次日07：00時(shí)的所有排出尿液，記錄尿液總量，取其中5 mL樣本進(jìn)行檢測[5]。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效：能夠基本完成吞咽運(yùn)動(dòng)，嗆咳偶爾在納食、喝水時(shí)出現(xiàn)，語言清晰，相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查正常；好轉(zhuǎn)：吞咽運(yùn)動(dòng)較治療前有些許好轉(zhuǎn)，仍有吞咽困難，每日攝食量能夠基本滿足身體需要，可影響言語表達(dá)、聲音嘶啞，相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查正常或部分異常；無效：經(jīng)過治療，吞咽功能障礙未見好轉(zhuǎn)，仍需鼻飼飲食，言語含糊、構(gòu)音困難程度無改善；惡化：吞咽功能障礙癥狀較治療前加重，依靠鼻飼飲食，言語含糊、構(gòu)音困難程度加重明顯。分別于治療2個(gè)療程末、治療4個(gè)療程末評(píng)價(jià)臨床療效。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1、表2)

表1 兩組治療2個(gè)療程末臨床療效比較

表2 兩組治療4個(gè)療程末臨床療效比較

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較(見表3)

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組吞咽評(píng)價(jià)量表評(píng)分比較(見表4)

表4 兩組吞咽評(píng)價(jià)量表評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組24 h尿銅比較(見表5)

表5 兩組24 h尿銅比較(±s) 單位：μg

3 討 論

肝豆?fàn)詈俗冃詫儆谥嗅t(yī)學(xué)“顫證”“肝風(fēng)”“痙病”等病癥范疇，銅濁毒邪貫穿于肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病過程的始終，“本虛標(biāo)實(shí)”是其疾病特點(diǎn)，先天稟賦的肝腎不足是為本虛，銅濁毒邪沉積并阻滯臟腑、經(jīng)絡(luò)、形體、官竅，日久化濕、化火、成痰、成瘀，皆為標(biāo)實(shí)[6]；肝豆?fàn)詈俗冃圆∪送萄使δ苷系K癥狀屬“標(biāo)實(shí)”之候，其發(fā)病機(jī)制：肝腎陰虧，虛風(fēng)上擾，或痰瘀互結(jié)，瘀阻脈絡(luò)，致使清竅失養(yǎng)或受擾所致。該病常呈緩慢性進(jìn)展，病情長，呈階段性緩解或加重，久病體虛，臟器功能減退，耗氣傷陰，則肢體筋脈、官竅失于濡養(yǎng)，吞咽功能障礙癥狀則愈加難以緩解[7]。

肝豆湯以生大黃、半枝蓮、黃芩、黃連、穿心蓮、綿萆薢6味中藥為組方，生大黃、黃芩、黃連清瀉濕熱，半枝蓮、穿心蓮、綿萆薢清熱解毒，共奏疏肝利膽、清熱利濕、解毒化濁之功。分子轉(zhuǎn)運(yùn)通路研究顯示，肝豆湯通過使TX小鼠肝細(xì)胞ATP7b蛋白逐步重新定位于反面高爾基體管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)揮調(diào)控銅代謝過程的積極作用，肝豆湯的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)保護(hù)、功能修復(fù)作用與調(diào)控LKB1-AMPK信號(hào)通路有關(guān)[8-11]；臨床研究結(jié)果顯示肝豆湯可有效增加24 h尿銅含量，改善肝豆?fàn)詈俗冃圆∪松窠?jīng)精神系統(tǒng)癥狀、體征[6，12]。

心理療法、飲食干預(yù)療法、吞咽訓(xùn)練、針灸療法是目前肝豆?fàn)詈俗冃缘闹饕委煼椒?，能夠使病人吞咽功能障礙癥狀得到一定程度緩解[13]。本研究結(jié)果顯示，治療2個(gè)療程末觀察組中醫(yī)證候量表評(píng)分、吞咽評(píng)價(jià)量表評(píng)分較治療前均改善，與對(duì)照組相比，治療4個(gè)療程末觀察組中醫(yī)證候量表評(píng)分、吞咽評(píng)價(jià)量表評(píng)分、24 h尿銅含量改善明顯。提示肝豆湯能改善濕熱內(nèi)蘊(yùn)型肝豆?fàn)詈俗冃酝萄使δ苷系K癥狀，可作為肝豆?fàn)詈俗冃酝萄使δ苷系K的臨床治療方案。