鍶在骨質(zhì)疏松治療中的應(yīng)用研究進展

曾憲錄，高仕，韓飛，廖富林，劉惠娜

（1.嘉應(yīng)學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院，廣東 梅州 514015；2.廣東代米生物科技有限公司，廣東 梅州 514329）

骨質(zhì)疏松是隨著年齡增長，骨質(zhì)被重吸收到血液的量超過巨噬細(xì)胞分化為造骨細(xì)胞形成骨骼的量，從而導(dǎo)致骨骼結(jié)構(gòu)變形，骨密度和硬度降低，容易出現(xiàn)骨折的現(xiàn)象[1]。隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松和由此引起的骨折人數(shù)越來越多[2]。國家衛(wèi)生健康委員會[3]發(fā)布的首個中國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：我國50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率達19.2%，其中50歲以上女性患病率高達32.1%，遠高于同齡男性的6%，而65歲以上女性骨質(zhì)疏松癥患病率更是達到了51.6%。

1 骨骼與骨質(zhì)疏松治療

骨骼又稱為骨組織，包括骨質(zhì)、骨膜、骨髓和神經(jīng)血管等。骨骼不僅僅是人體的物理支撐結(jié)構(gòu)，也是造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分。骨組織與免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)會相互影響，比如人體受到病原菌感染時，引起的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)可能會危害骨組織的健康，反之，健康的骨組織則有利于抵御感染[4]。骨骼中有3種類型的骨細(xì)胞，分別是成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。成骨細(xì)胞合成骨膠纖維和有機基質(zhì)，然后逐漸沉積由鈣、磷、鎂、鐵、鍶等構(gòu)成的骨鹽，形成針狀排列的羥基磷灰石，從而形成骨細(xì)胞；這個由無定形的磷酸鈣轉(zhuǎn)變成羥基磷灰石晶體沉積在有機質(zhì)間隙內(nèi)的過程稱為骨礦化。與骨形成同時進行的相反的過程是骨吸收，是由破骨細(xì)胞對骨質(zhì)的分解并把鈣質(zhì)吸收到血液中的過程，骨形成與骨吸收處于動態(tài)平衡中，骨質(zhì)疏松就是由骨吸收的量超過骨形成的量造成的[5]。成骨細(xì)胞執(zhí)行的骨形成由典型Wnt/β-catenin信號通路控制[6]，破骨細(xì)胞執(zhí)行的骨吸收由RANKL/OPG/RANK途徑控制[7]。

治療骨質(zhì)疏松的藥物根據(jù)不同作用機理分為促進骨形成類藥，或者抑制骨吸收類藥，或者兼顧兩方面的藥物[8]。促進骨形成類藥有甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）增效劑，如特立帕肽通過皮下注射，能夠促進骨形成，其機理是通過胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）信號通道，增強耗氧的糖酵解過程[9]。抑制骨吸收類藥主要有甲狀旁腺激素阻抗劑如降血鈣素；對骨骼很有親和力的雙磷酸鹽類，其中含N的磷酸鹽如氯磷酸鈉、依替磷酸鈉等進入破骨細(xì)胞后其焦磷酸根會替代三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）中的焦磷酸根從而干擾細(xì)胞的能量代謝，誘發(fā)破骨細(xì)胞凋亡[10]；含N的雙磷酸鹽如阿侖磷酸鈉、帕米磷酸鈉等，可以阻止破骨細(xì)胞形成肌動蛋白環(huán)，從而抑制其極化，誘導(dǎo)其凋亡[11]。但是，抑制骨吸收的藥物往往也抑制骨形成[12-13]，而促進骨骼形成的藥往往能促進骨吸收[14]。

2 鍶與骨骼形成的關(guān)系

鍶元素是由蘇格蘭科學(xué)家Davy于1808年發(fā)現(xiàn)，并用他家鄉(xiāng)Strontian鎮(zhèn)來命名（Strontium）。鍶是地球上豐度非常高的一種元素，占地殼總重的0.04%。但在生物體內(nèi)鍶是一種微量元素，人體內(nèi)大約含有320mg鍶，主要存在于骨骼和關(guān)節(jié)組織中。鍶元素與鈣元素性質(zhì)非常相似，鍶離子有兩個正電荷，有時會部分取代鈣離子進入到骨骼的羥基磷灰石鈣中。骨骼中鍶的增加能夠提高骨骼強度，減少鈣流失，增加鈣沉積。

美國海軍對27萬名新兵為期10年體檢的數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)只有360名沒有齲齒，其中36名來自同一個地方，俄亥俄州的Rossberg鎮(zhèn)，而這個鎮(zhèn)的水比其它地方鍶含量更高；飲用水中鍶含量達到6 mg/L～10 mg/L能顯著降低齲齒發(fā)生率，說明鍶對于骨骼和牙齒的生長非常重要[15]。Wang等[16]研究表明鍶離子能夠減輕牙齒釉質(zhì)在酸性環(huán)境下的軟化。

3 鍶的作用機制

1952年鍶（乳酸鍶）首次被報道與鈣一起用于治療骨質(zhì)疏松使骨骼重新礦化[17]。1959年，美國Mayo診所做了醋酸鍶治療骨質(zhì)疏松的研究，效果良好[15]。不過當(dāng)年的檢測手段落后，還沒有后來的CT掃描測定骨密度等技術(shù)，因此療效的判斷主要依靠病人的自我感覺描述。后來由于19世紀(jì)60年代密集的核試驗，使人們常見到有關(guān)放射性同位素90Sr的報道，對于鍶產(chǎn)生恐懼心理，對于鍶的保健醫(yī)療研究停頓了20年，直到1980年后有關(guān)鍶的防治骨質(zhì)疏松研究才逐漸增多。為了區(qū)分，沒有放射性的鍶稱為穩(wěn)定性鍶。

鍶在骨骼中處于水化層，由于其水化作用，能夠促進骨骼中微小損傷修復(fù)，防止細(xì)小裂隙融合成更大的裂縫[18]。鍶具有促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用，其作用機理包含以下幾方面[19-20]：（1）促進成骨細(xì)胞增殖；（2）改善成骨細(xì)胞的多種指標(biāo)，促進骨基質(zhì)的礦化；（3）抑制成骨細(xì)胞凋亡；（4）通過提高骨保護素（osteoprotegerin，OPG）水平、降低核因子κβ受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor-κβ ligand，RANKL）水平，抑制破骨細(xì)胞分化：（5）降低破骨細(xì)胞活性；（6）促進破骨細(xì)胞凋亡。鍶作用于骨代謝的分子機制包括[21-23]：激活鈣敏感受體，促進成骨細(xì)胞形成和破骨細(xì)胞的凋亡，Sr能夠促進OPG表達，同時下調(diào)成骨細(xì)胞中的RANKL表達，其合并效應(yīng)就是減少破骨細(xì)胞的形成數(shù)量[24]；調(diào)節(jié)RANK/RANKL/OPG信號通路；調(diào)節(jié)NF-κβ信號通路；激活ERK-MAPK和Wnt信號通路從而抑制間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）分化為脂肪細(xì)胞而轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞；活化T 細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）從而促進成骨細(xì)胞分化。

Sun等[25]的研究表明，一方面鍶能夠通過降低NF-κβ的水平從而直接抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化，另一方面能夠通過強化MC3T3-E1細(xì)胞的OPG信號途徑從而間接地抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化。鍶也可延緩軟骨的降解，有助于治療關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛[26]。

據(jù)Bayhan等[27]研究，服用雷尼酸鍶3個月就能顯著降低血清中同型半胱氨酸水平，這也是鍶能夠預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的一個原因。同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代謝中的中間產(chǎn)物，正常情況下，能夠很快地轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽和S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl methionine，SAMe），其濃度維持在較低水平，但如果身體代謝出現(xiàn)異常，其濃度堆積升高，由此引發(fā)各種疾病，包括心血管疾病和骨質(zhì)疏松，是臨床上一個靈敏而廣泛的疾病標(biāo)志物。因此，治療骨質(zhì)疏松可以考慮從降低同型半胱氨酸著手，即補充維生素B6、B12、葉酸與鍶化合物相結(jié)合。

鍶與中藥活性成分結(jié)合治療骨質(zhì)疏松可能具有倍增效應(yīng)。據(jù)Qi等[28]報道，單獨服用雷尼酸鍶或冬蟲夏草發(fā)酵液均不能顯著降低卵巢切除老鼠的血清堿性磷酸酶與抗酒石酸酸性磷酸酶活性，但是富鍶的冬蟲夏草發(fā)酵液則能顯著降低血清堿性磷酸酶與抗酒石酸酸性磷酸酶活性。血清堿性磷酸酶活性與骨質(zhì)流失、骨折有顯著關(guān)聯(lián)[29-30]；抗酒石酸酸性磷酸酶是由破骨細(xì)胞分泌的促進骨吸收的一種酶。而且，富鍶冬蟲夏草還能夠降低卵巢切除老鼠的CTX（I型膠原羧基端肽）和IFN-γ水平，提高血漿中的骨鈣素和雌二醇水平[28]。鍶元素配合鋅元素?fù)饺肷锊牧虾椭Ъ苡糜谘例X、骨組織的修復(fù)也顯示非常好的骨骼細(xì)胞親和性，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化，抑制重吸收，促進骨礦化等效果，不過目前體外實驗和動物模型實驗較多，而人體實驗較少[31-32]。

雷尼酸鍶含有一個雷尼酸根，兩個鍶離子，其中雷尼酸是以檸檬酸為起始原料人工合成的有機酸，不參與人體代謝。雷尼酸鍶最早由Marie等[33]于1993年報道，當(dāng)時稱為一種鍶鹽S12911（后來命名為雷尼酸鍶），既能抑制骨吸收，又能維持正常的骨形成量（所謂解偶聯(lián)，即不會抑制骨形成），是雙磷酸鹽類骨吸收抑制劑所不具備的優(yōu)點。2004年雷尼酸鍶被歐盟批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)婦女的骨質(zhì)疏松，自此10年來有關(guān)雷尼酸鍶的研究論文發(fā)表了很多，使很多人把它當(dāng)作治療骨質(zhì)疏松的唯一鍶鹽藥物。

隨著雷尼酸鍶臨床應(yīng)用增加，也有一些報道表明雷尼酸鍶無效或效果不明顯[34-35]。有關(guān)其副作用的報道逐漸增多，服用雷尼酸鍶可能導(dǎo)致惡心、腹瀉、頭疼和濕疹，這些副作用多數(shù)在3個月內(nèi)消失，但另外有更嚴(yán)重副作用則可能導(dǎo)致靜脈血栓塞癥、肺栓塞癥和嚴(yán)重的心血管疾病[36-37]。歐盟醫(yī)藥管理局（European Medicines Agency，EMA）已經(jīng)于2013年5月和2014年3月發(fā)布了兩次限制雷尼酸鍶使用的公告，列出了多種禁忌癥如缺血性心臟病、外周動脈疾病以及沒有得到控制的高血壓等[38]。法國醫(yī)藥經(jīng)濟委員會也于2014年判定雷尼酸鍶療效不足[8]。目前，雷尼酸鍶僅作為骨質(zhì)疏松的一種備選藥物，在沒有其它藥物可用而且不存在嚴(yán)重禁忌癥風(fēng)險的情況下使用[39]。在美國，雷尼酸鍶一直沒有獲得食品藥品局批準(zhǔn)[40]。

就相對較少的非雷尼酸鍶鹽的研究[15，24-25]結(jié)果來看，其功效和作用機制與雷尼酸鍶是一致的，都是鍶離子在起作用。多數(shù)研究者采用雷尼酸鍶可能與制藥公司的宣傳、資助有關(guān)。很少有人對于雷尼酸鍶提出質(zhì)疑[24]，把它作為一種有別于其它鍶鹽的治療骨質(zhì)疏松新藥。Pilmane等[41]對鍶與雷尼酸鍶的功效進行了綜述，可以看出二者功效幾乎是相同的，但是作者也沒有對雷尼酸鍶提出質(zhì)疑，雖然此時其已經(jīng)被限制使用。實際上雷尼酸鍶的功能成分只是鍶離子，與雷尼酸無關(guān)，就是說與其它鍶鹽（氯化鍶、檸檬酸鍶、醋酸鍶、葡萄糖酸鍶等）并沒有本質(zhì)上的差別。反而因為人體不能分解雷尼酸，進入到血液中的雷尼酸只能依靠糞便、尿液排出，增加了腎臟負(fù)擔(dān)和風(fēng)險。

4 鍶的劑量與安全性

研究表明，鍶的效應(yīng)與劑量相關(guān)，低劑量時隨著用量增加而促進鈣吸收，超過一定量則不利于鈣吸收，對于大鼠而言最佳劑量是7.65 mg/d，而76.56 mg/d的高劑量則影響鈣吸收，造成低血鈣癥[42]。鍶鹽無毒，但其安全性取決于鈣的攝入量。在低鈣膳食和維生素D不足的情況下，食物中較高的鍶含量就可能導(dǎo)致兒童佝僂病高發(fā)[43]。由于鈣的吸收相對于鍶有優(yōu)勢，在正常鈣攝入情況下，即使鍶日攝入量高達1 000 mg/d也不會導(dǎo)致異常癥狀[44]。目前，各國對于鍶的每天攝入量都還沒有規(guī)定。由于雷尼酸鍶一般治療用量是采用口服2 g/d，說明每天攝入682 mg不會帶來健康危害。不過，過量的鍶攝入（碳酸鍶含量占飼料1.0%）會影響大鼠鈣的正常代謝與平衡，導(dǎo)致低鈣血癥，影響骨礦化[45-46]，考慮到人體總的鍶含量只有320 mg左右，一天就攝入超過人體總含量的鍶是不合理的，因此無論是作為保健目的還是治療目的，鍶的最佳攝入量或服用量都還有待研究。

5 研究展望

鑒于雷尼酸鍶的副作用較多，應(yīng)用受限，應(yīng)加強天然鍶鹽如氯化鍶、檸檬酸鍶、葡萄糖酸鍶等預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)研究和臨床研究。除了對骨骼代謝的影響之外，鍶的其它生物學(xué)功能以及膳食營養(yǎng)也需要進一步研究。比如李牧[47]的研究表明鍶對于心血管疾病也可能有預(yù)防和治療作用。作為一種必需微量元素，人體或動物模型的研究中應(yīng)該降低鍶攝入（服用或注射）水平至1 mg/d～10 mg/d，細(xì)胞培養(yǎng)的研究則可能要設(shè)置更低水平。根據(jù)預(yù)防優(yōu)于治療的原則，通過富鍶礦泉水、富鍶食品[48-49]補充鍶也是未來研究的重要方向。由于環(huán)境、水源和食物中普遍含有鍶，人體不可能出現(xiàn)嚴(yán)重的鍶缺乏，比如Zhang等[50]調(diào)查西安市的飲用水鍶含量在0.06 mg/L～1.69 mg/L之間，F(xiàn)ilippini等[51]測算意大利人均鍶的攝入量是1.93mg/d；食物中尤其以綠葉蔬菜（64 mg/kg）、谷物（18 mg/kg）和海鮮（24 mg/kg）含量較高[52]。但是有關(guān)鍶的營養(yǎng)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比如血液、骨骼、頭發(fā)中最佳鍶含量[53]以及膳食中鍶的最佳日攝入量等問題都有待確定。