EGFR-TKI靶向聯(lián)合尿激酶精準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌伴MPE 1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邸金娜，劉敬禹，張莉，馮邵強(qiáng)，李季洋

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

根據(jù)2018年全球癌癥發(fā)病率和死亡率(GLOBOCAN 2018)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，每年肺癌新發(fā)約209萬例(約占11.6%)，死亡176 萬例(約占18.4%)[1]。肺癌是全世界首位腫瘤殺手。目前中國男性肺癌發(fā)病及死亡居第一位，女性肺癌發(fā)病居第二位，死亡居首位[2]。85%為NSCLC，其中腺癌是最常見的組織學(xué)分型，肺癌晚期可轉(zhuǎn)移至壁層胸膜形成惡性胸腔積液[3]，Sahak[4]和Chen[5]等研究結(jié)果顯示，大約46%～67%的大量MPE 由肺腺癌產(chǎn)生。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的飛速發(fā)展，晚期肺癌的治療進(jìn)入個(gè)體化精準(zhǔn)時(shí)代，即從傳統(tǒng)的化療到基因靶向、抗血管生成治療及頂端的免疫治療時(shí)代。據(jù)報(bào)道，在伴有MPE的肺腺癌患者中EGFR突變率高達(dá)68.4%[6]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)靶向藥物治療使EGFR突變?nèi)巳韩@益。臨床上對肺癌晚期惡性胸腔積液的處理方式包括：全身化療、胸膜腔內(nèi)化療、埋置胸腔導(dǎo)管(PleurX導(dǎo)管)引流、化學(xué)性胸膜固定術(shù)、反復(fù)胸腔穿刺抽液、胸膜切除術(shù)等[7]。其中有部分肺癌出現(xiàn)惡性包裹性胸腔積液，單靠胸腔穿刺抽液困難較大。Viedma EC等[8]通過臨床研究得出結(jié)論，將尿激酶注入胸腔內(nèi)治療包裹性胸腔積液比胸腔引流抽液更為有效，且發(fā)生胸膜肥厚等并發(fā)癥較少。目前對于包裹性惡性胸腔積液的處理方式未達(dá)成共識。因此，我們在臨床工作中口服吉非替尼靶向藥物聯(lián)合胸腔內(nèi)注射尿激酶治療非小細(xì)胞肺癌惡性包裹性胸腔積液的成功案例，不斷總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)對此臨床病例進(jìn)行回顧性分析如下：

1 臨床資料

患者男，60歲，于2018年3月12日住院。因“漸進(jìn)性呼吸困難半個(gè)月”入院。患者于半個(gè)月前無誘因出現(xiàn)氣短，逐漸出現(xiàn)呼吸困難，上3樓費(fèi)力，夜間可平臥，偶有咳嗽，可少量白痰，無咯血，無胸痛，未口服藥物，至外院行胸部CT提示左側(cè)大量胸腔積液。為進(jìn)一步診治以“左側(cè)胸腔積液”收入呼吸科。既往慢性支氣管病史約10年。左側(cè)手尺側(cè)部手術(shù)術(shù)后6年。否認(rèn)結(jié)核病史。乙型病毒性肝炎病史多年，已系統(tǒng)診治，現(xiàn)為乙肝病毒攜帶者。否認(rèn)過敏史。吸煙40余年，20～30支/日。職業(yè)：文學(xué)作家。入院查體：生命體征平穩(wěn)，口唇無發(fā)紺，左側(cè)胸廓飽滿，左側(cè)肋間隙略增寬，左側(cè)呼吸動度減弱，左側(cè)觸覺語顫減弱，無胸膜摩擦感，左側(cè)肩胛下角線第8肋間以下叩診濁音，呼吸音消失，右側(cè)呼吸音粗，可聞及少許濕性啰音，余查體無陽性體征，無杵狀指(趾)。輔助檢查：3月12日胸部CT：左肺下葉實(shí)變，左肺見磨玻璃密度影，左側(cè)胸腔見大量積液，縱膈淋巴結(jié)未見腫大。心電圖未見異常。左側(cè)胸水超聲定位：左側(cè)胸膜腔內(nèi)間大片狀液性暗區(qū)，暗區(qū)內(nèi)回聲不清晰，見大量光點(diǎn)懸浮，皮膚距離液性暗區(qū)為1.1 cm，4.5 cm達(dá)液性暗區(qū)處，液性暗區(qū)最大深度為11.2 cm。生化檢查：PCT、C-反應(yīng)蛋白、D-二聚體、凝血功能、肝功能(轉(zhuǎn)氨酶)、腎功能、心肌酶、心鈉素、血常規(guī)未見明顯異常。痰培養(yǎng)為肺炎克雷伯桿菌感染。痰脫落細(xì)胞學(xué)提示可見少許核異質(zhì)細(xì)胞，見圖1。

圖1 胸部CT(2018.03.12)

2 結(jié) 果

入院后初步診斷：左側(cè)大量胸腔積液，慢性支氣管炎，阻塞性肺氣腫，乙型病毒性肝炎攜帶者。診治意見：抗感染、平喘、祛痰、引流胸腔積液及對癥等治療。診治過程：充分與患者及家屬溝通，取得患者及家屬同意，2018年3月13日以超聲定位點(diǎn)(左側(cè)腋后線第9肋間)為穿刺點(diǎn)，于2%利多卡因局部麻醉下，成功完成胸腔閉式引流術(shù)，抽取暗紅色胸腔積液550 mL，檢驗(yàn)結(jié)果提示胸水生化：胸水ADA 1.2 U/L，胸水蛋白39.5 g/L，胸水淀粉酶 369 U/L，胸水葡萄糖 3.74 mmol/L，胸水LDH 1016 IU/L，根據(jù)胸腔積液的Light標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果提示為滲出液(胸水LDH/血LDH=1016/153=6.64)。3次胸水病理脫落細(xì)胞學(xué)見：瘤細(xì)胞，瘤細(xì)胞卵圓形，大小不一，核大染色深，核仁明顯，散在或成團(tuán)排列。細(xì)胞形態(tài)符合腺癌。確定診斷為左側(cè)惡性胸腔積液。為減輕患者呼吸困難癥狀，充分引流胸腔積液500 mL 2次/日，4 d后(2018年3月17日)共計(jì)引流暗紅色胸腔積液量約3800 mL。引流后復(fù)查胸部CT：左肺下葉背段可見一22 mm×27 mm不規(guī)則軟組織腫塊影，密度不均，邊緣可見毛刺，臨近胸膜可見胸膜凹陷征，小葉中央型肺氣腫，左肺可見條索影，左側(cè)可見少量積液?；颊叱霈F(xiàn)左側(cè)胸痛，以左肋下深吸氣后胸痛加重，胸痛原因考慮與少量胸腔積液時(shí)臟層胸膜與壁層胸膜間摩擦粘連所致。補(bǔ)充診斷：左側(cè)惡性胸腔積液，左肺下葉腺癌，胸膜轉(zhuǎn)移，Ⅳ期，慢性支氣管炎，阻塞性肺氣腫，乙型病毒性肝炎攜帶者。患者家屬表示告知患者本人肺腺癌實(shí)情，患者及家屬表示積極治療，外送胸水EGFR基因檢測，基因檢測結(jié)果EGFR外顯子21(L858R)基因突變，于2018年3月22日，予吉非替尼片(易瑞沙，AstraZeneca UK Limitied，批號：09122411)，口服250 mg，1次/日。于3月26日辦理出院手續(xù)。出院后繼續(xù)口服吉非替尼片及保肝藥物，見圖1、圖2、表1。

圖2 胸部CT(2018.03.17)

表1 孫某 EGFR基因突變檢測(標(biāo)本：胸腔積液)

出院1 w后電話隨訪，患者自訴無不適癥狀。繼續(xù)口服藥物(同上)。出院半個(gè)月后電話隨訪發(fā)現(xiàn)，患者自訴出現(xiàn)咳嗽，偶有痰中帶血絲，無整口咯血，再次出現(xiàn)胸悶、氣短、呼吸困難、胸痛，活動后費(fèi)力，未在意，出院1個(gè)月后復(fù)查(2018年4月21日)：胸部CT提示：左側(cè)可見大量包裹性積液。為進(jìn)一步診治，于當(dāng)日收入我科診治。

面臨第二次左側(cè)大量包裹性胸腔積液處理過程如下：(1)胸水超聲提示左側(cè)胸膜腔內(nèi)見大片狀液性暗區(qū)，最大深度8.5 cm，暗區(qū)內(nèi)回聲不清晰，見大量光點(diǎn)懸浮，較多纖維光帶漂浮。在2%利多卡因局部麻醉下行胸腔穿刺術(shù)，抽取暗紅色胸腔積液量約80 mL，送檢病理及培養(yǎng)。因左側(cè)胸腔內(nèi)被大量纖維光帶分割，繼續(xù)引流失敗；(2)為減輕患者呼吸困難及胸痛等臨床癥狀，重點(diǎn)解決引流胸腔積液的問題，經(jīng)科室主任及醫(yī)生商討后，于胸腔引流管內(nèi)第一次注射尿激酶10萬單位加0.9% NaCl 20 mL，并囑患者適度搖晃身體，讓尿激酶充分溶解24 h，次日引流出暗紅色胸腔積液量約600 mL。此后500 mL每日1次引流，4 d(4月27日)后共引流暗紅色胸腔積液量約2100 mL，復(fù)查胸水超聲提示左側(cè)胸膜腔內(nèi)見片狀液性暗區(qū)，最大深度為4.9 cm，見大量光點(diǎn)及纖維光帶，呈分隔狀。引流速度減慢，引流時(shí)間較前延長，每次量約20～50 mL，為防止胸膜腔粘連；(3)經(jīng)商討后第二次注射尿激酶5萬單位加用0.9% NaCl 20 mL，4月28日引流暗紅色胸腔積液量約500 mL，胸膜腔內(nèi)溶解纖維光帶成功。接下來兩日引流暗紅色胸腔積液量共約2500 mL。5月3日第三次行胸水超聲檢查提示左側(cè)胸膜腔內(nèi)未見液性暗區(qū)?；颊咭蜓詯盒园孕厍环e液兩次胸膜腔內(nèi)注射尿激酶，成功引流血性胸腔積液量共約4600 mL，全程患者均無發(fā)熱等不適癥狀，呼吸困難及胸痛癥狀明顯減輕；(4)該患者于5月7日拔出胸腔引流管，穿刺點(diǎn)處無化膿及紅腫，拔出引流管順利，局部消毒、包扎、固定。復(fù)查胸部CT提示左肺下葉病灶未見明顯變化(左肺下葉背段可見一21 mm×26 mm不規(guī)則軟組織腫塊影)，左側(cè)肺部復(fù)張良好，左側(cè)胸膜略增厚，左側(cè)胸腔未見液性暗區(qū)。

整個(gè)胸腔積液處理過程中患者一直規(guī)律服用吉非替尼片，5月8日辦理出院手續(xù)。出院后1、2、3、6、12個(gè)月隨訪中，最后一次隨訪時(shí)間為2019年8月，患者身體狀態(tài)良好，復(fù)查胸部CT：左肺下葉背段可見一18 mm×22 mm不規(guī)則軟組織腫塊影，密度不均，邊緣可見毛刺，左側(cè)未見胸腔積液，左肺下病灶較前略縮小，見圖3。

圖3 胸腔閉式引流的日引流量(mL)

3 討 論

肺癌最常見的類型是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。NSCLC的平均確診年齡為 70 歲，5年總生存率為17%[9]。多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于中晚期，腫瘤細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生浸潤轉(zhuǎn)移，從而造成治療的失敗。晚期NSCLC雖然失去了手術(shù)機(jī)會，但是基因靶向治療、抗血管治療、免疫治療等個(gè)體化治療方案帶給患者了福音。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是當(dāng)前非小細(xì)胞肺癌靶點(diǎn)突變率較高的，應(yīng)用最廣泛的靶點(diǎn)之一。EGFR是一種跨膜受體，傳遞胞外信號到胞內(nèi)的重要蛋白，磷酸化的配體通過激活PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK和JAK/STAT信號傳導(dǎo)途徑起作用，這可能導(dǎo)致腫瘤增殖、遷移、轉(zhuǎn)移和抑制細(xì)胞凋亡[10]。EGFR突變主要包括4種類型:18、19、20、21外顯子點(diǎn)突變。最常見的EGFR突變?yōu)?9外顯子缺失和21外顯子L858R突變[11]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)在 NSCLC個(gè)體化分子靶向治療的發(fā)展歷程中具有里程碑式的意義。代表藥物主要包括一代吉非替尼和厄洛替尼，二代阿法替尼和達(dá)克替尼，三代奧西替尼。奧西替尼可透過血腦屏障，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性藥物，可有效地抑制EGFR-TKIs T790m陽性突變，可作為晚期NSCLC疾病進(jìn)展或腦轉(zhuǎn)移患者的可靠選擇方案[12]。本例患者為中老年男性，吸煙40余年，診斷肺腺癌晚期IV期，胸腔積液檢測結(jié)果為EGFR 21(L858R)基因突變，第一時(shí)間采取一線靶向藥物吉非替尼治療，治療約17個(gè)月。劉玉濤等人[13]研究分析了255名單純化療的晚期肺腺癌患者和255名吉非替尼治療的晚期肺腺癌患者的生存率，結(jié)果顯示中位生存時(shí)間(MST)為22.8個(gè)月(95%CI，20.7～24.9)月，接受吉非替尼治療患者的MST明顯長于單純化療患者的MST(33.5個(gè)月vs 14.1個(gè)月，P<0.001)。

Froudarakis研究提示 EGFR 基因突變多發(fā)生在惡性胸水脫落腫瘤細(xì)胞中，而 KRAS 突變更常發(fā)生在原發(fā)腫瘤細(xì)胞中[14-15]。肺腺癌晚期也可產(chǎn)生大量包裹性MPE，其原因是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至壁層胸膜，且滲出速度快，纖維蛋白含量高，沉積于胸膜腔，在胸膜臟層與壁層間形成網(wǎng)格狀粘連，形成“纖維苔素”，多成囊狀分割，并且粘稠不易抽出，有時(shí)大量滲出的纖維蛋白牽拉胸膜、胸壁，導(dǎo)致胸廓塌陷。因此，在肺癌晚期包裹性MPE的引流成為臨床診治的難點(diǎn)。非小細(xì)胞肺癌產(chǎn)生MPE的具體機(jī)制尚未完全明確可能與腫瘤生成血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)有關(guān)。貝伐株單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療NSCLC，可以明顯的延長患者的生存期。尿激酶屬于纖維蛋白溶解劑，可以有效催化并裂解纖溶酶，纖溶酶在一定程度上可有效溶解胸腔積液中大量纖維蛋白，起到充分引流的作用。一般劑量為10～20萬單位，胸膜腔內(nèi)給藥，無出血傾向，無發(fā)熱。尿激酶用于結(jié)核性包裹性胸腔積液治療報(bào)道較用于惡性胸腔積液的報(bào)道多。對于晚期肺癌包裹性胸腔積液，楊芳偉[16]等利用尿激酶聯(lián)合博來霉素進(jìn)行胸腔內(nèi)給藥安全有效，副作用小。該患者因包裹性胸腔積液，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，先后應(yīng)用2次應(yīng)用尿激酶10萬單位和5萬單位，胸腔積液引流良好，有效溶解纖維蛋白，充分引流胸腔積液，無出血等傾向。

綜上所述，該患者做到了肺癌診斷新模式即：“影像診斷+病理診斷+分子診斷”。患者住院后醫(yī)生第一時(shí)間獲得了病理學(xué)資料，明確診斷肺腺癌，經(jīng)胸水分子靶向檢測明確為EGFR外顯子21(L858R)基因突變，予吉非替尼EGFR-TKI一線靶向治療，同時(shí)予尿激酶局部胸腔內(nèi)給藥，有效解除粘連包裹性胸腔積液，隨訪時(shí)間約17個(gè)月，患者體力狀態(tài)(performance status，PS)評分為0～1分，狀態(tài)良好，定期隨訪中，T790檢測結(jié)果為陰性，頭CT未見轉(zhuǎn)移病灶，國家已免費(fèi)發(fā)放，減輕家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且避免了應(yīng)用全身化療藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，提高了患者的依從性及生活質(zhì)量。