非促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生一例

楊芳 朱新新 王敏 晏益民

患者，男，46歲。因“發(fā)現(xiàn)血糖升高半月”于2018年10月8日入院?；颊甙雮€月前因“高血壓”于武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院門診就診時查空腹血糖為7.3 mmol/L，餐后2小時血糖為12.1 mmol/L。近5年體重增加20 kg。既往史：高血壓病史6年，起初給予“尼群地平片10 mg每日1次”口服降壓治療，血壓控制不佳，后改為“美托洛爾緩釋片47.5 mg每日2次口服、特拉唑嗪片2 mg每日2次口服、氨氯地平片2.5 mg每日1次口服、培哚普利片4 mg每日2次口服”四聯(lián)降壓治療，自行監(jiān)測血壓波動于150～160/90～100 mmHg，最高可達(dá)190～200/110 mmHg。患者自30歲開始出現(xiàn)性功能下降，癥狀逐漸加重；吸煙20余年，每天10支，偶飲少量白酒。其父親和奶奶有“高血壓”病史，母親有“精神病”病史。入院體格檢查：T 36.8 ℃，P 94次/分，R 23次/分，Bp 169/110 mmHg，身高160 cm，體重79 kg，BMI 30.9 kg/m2，腰圍102 cm，臀圍107 cm，腰臀比0.95。神志清楚，肥胖體型，顏面潮紅。腹部皮下可觸及多個蠶豆大小無痛結(jié)節(jié)。實驗室檢查：糞便常規(guī)潛血陽性；肝功能：總蛋白63.8g/L(65.0～85.0 g/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同),白蛋白38.2 g/L(40.0～55.0 g/L)；血脂：甘油三酯2.50 mmol/L(0.23～1.70 mmol/L)，總膽固醇4.47 mmol/L(2.90～5.17 mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇0.85 mmol/L(>1.04 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇3.18 mmol/L(<3.12 mmol/L)；腎功能：血尿酸416.3 μmol/L(155.0～357.0 μmol/L)；性激素六項：黃體生成素6.14 mIU/ml(1.24～8.62mIU/ml);卵泡刺激素10.72 mIU/ml(1.27～12.96mIU/ml),睪酮4.9 ng/ml(0～2.5 ng/ml)；血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、心肌酶、高敏肌鈣蛋白T、動脈血氣分析、甲狀腺功能檢查均未見明顯異常。小劑量地塞米松抑制試驗及大劑量地塞米松抑制試驗中血漿皮質(zhì)醇(COR)均不被抑制(表1)。腎上腺異位受體篩選試驗結(jié)果提示胰高血糖素興奮試驗(胰高血糖素1 mg肌肉注射)、臥立位試驗呈部分反應(yīng)，去氨加壓素興奮試驗(DDAVP，去氨加壓素10U肌肉注射)呈陽性反應(yīng)(表2)。腎上腺增強CT檢查結(jié)果示：雙側(cè)腎上腺彌漫性多發(fā)結(jié)節(jié)，符合腎上腺結(jié)節(jié)增生(圖1)。診斷：1.庫欣綜合征 非促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生(AIMAH)繼發(fā)性高血壓；2.血脂紊亂?；颊哂?018年8月20日行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果提示：腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生(圖2)。術(shù)后給予強的松片5 mg每日1次口服，門診隨訪，患者血壓、血脂降至正常。

表1 患者地塞米松抑制試驗結(jié)果

表2 患者腎上腺異位受體篩選試驗

圖1 患者的腎上腺增強CT檢查結(jié)果(A:橫切面；B:冠狀面)

圖2 患者腎上腺病理檢查結(jié)果：符合腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生[蘇木素-伊紅(HE)染色，×200]

討 論

AIMAH為庫欣綜合征的少見類型，主要以COR自主分泌程度低、ACTH水平低、雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)增生為特點。AIMAH患者被確診時一般年齡較大，臨床表現(xiàn)不盡相同，可有較典型的COR增多癥表現(xiàn)，包括滿月臉、向心性肥胖、水牛背及多血質(zhì)面容，也有少數(shù)患者僅表現(xiàn)為高血壓和糖尿病等[1-2]。臨床表現(xiàn)不典型的原因可能與患者體內(nèi)合成皮質(zhì)類固醇的酶活性較低有關(guān)。而該酶主要由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞生成，主要作用是促進(jìn)COR合成；當(dāng)患者體內(nèi)促進(jìn)COR合成的酶活性較低時，臨床表現(xiàn)也不典型[3]。本例患者以高血糖、高血壓就診，通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)狀增生，生化指標(biāo)檢查結(jié)果提示血漿COR水平升高且晝夜節(jié)律消失，血ACTH水平低于正常值，大、小劑量地塞米松抑制試驗中血漿COR均不被抑制，且異位受體篩選試驗陽性。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)有抗利尿激素應(yīng)答者的血漿COR水平低于無應(yīng)答者，且有應(yīng)答者出現(xiàn)高血壓的幾率更高。部分AIMAH患者確診時可僅有腎上腺大結(jié)節(jié)、血漿ACTH明顯降低等亞臨床庫欣綜合征癥狀，可持續(xù)較長時間。Ohashi等[4]發(fā)現(xiàn)AIMAH患者病情進(jìn)展緩慢，多為隱匿起病，確診過程復(fù)雜，一般需完善影像學(xué)檢查及實驗室檢查。有關(guān)文獻(xiàn)報道，AIMAH平均確診時間長達(dá)7.8年，這也解釋了AIMAH患者確診時年齡較大的原因。

最初認(rèn)為AIMAH患者影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺呈結(jié)節(jié)樣增生是因為依賴ACTH分泌刺激而導(dǎo)致，最后逐漸發(fā)展為自主分泌過度，而抑制垂體ACTH分泌。但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生機制并不是由ACTH依賴性發(fā)展為ACTH非依賴性，且目前已證實AIMAH可由非ACTH引起，也有研究證實與異位受體表達(dá)相關(guān)，主要包括精氨酸加壓素(AVP)、兒茶酚胺、胃抑肽、黃體生成素、5-羥色胺等。有研究表明，多數(shù)AIMAH患者的COR異常分泌與腎上腺異常表達(dá)的激素受體調(diào)控有關(guān)，部分患者可同時受多種異常表達(dá)的激素受體調(diào)控[5]。本例患者異位受體篩選試驗中血管加壓素受體試驗陽性，表明該患者存在血管加壓素受體。血管加壓素受體存在V1、V2和V3三種類型，均為G蛋白耦聯(lián)受體。研究發(fā)現(xiàn)V1受體主要參與血管收縮反應(yīng)，并能加強前列腺素的釋放，在體內(nèi)主要表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞表面;V2受體在體內(nèi)發(fā)揮抗利尿作用，主要表達(dá)于腎臟集合管和遠(yuǎn)曲小管；V3受體主要作用可能為刺激ACTH的釋放并參與胰島素的分泌，主要表達(dá)于腦胰島和垂體前部。在AIMAH病變組織中，V1屬于正常位置過度表達(dá)的受體，其與AVP結(jié)合，促進(jìn)腎上腺細(xì)胞的增生[6]；V3和V2是異位表達(dá)受體。AVP與V1受體結(jié)合，通過細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號通路介導(dǎo)，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的分泌；而異位的V2受體則以Ca2+為第二信使，促進(jìn)細(xì)胞的分裂和類固醇的生成[7-8]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在切除異位受體試驗結(jié)果陽性的AIMAH和單側(cè)腺瘤患者的腎上腺中，V1受體表達(dá)水平較高。盡管亞臨床庫欣患者的COR自主分泌水平較低，但其高血壓患病率高，并且胰島素抵抗與COR對AVP的反應(yīng)密切相關(guān)，這也解釋了本例患者癥狀不典型的原因。

近年研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性庫欣綜合征患者中有53.6%為腎上腺來源，其中皮質(zhì)腺瘤占70.7%，AIMAH占16.8%，二者構(gòu)成腎上腺庫欣綜合征的主要部分[9]。AIMAH患者滿月臉較皮質(zhì)腺瘤患者少見，臨床癥狀以高血壓、糖尿病、低血鉀多見，其與AIMAH患者起病隱匿，長時間分泌COR而導(dǎo)致代謝紊亂有關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)AIMAH發(fā)病與基因突變導(dǎo)致CYP17A1和CYP21A2的mRNA水平下降有關(guān)，主要是與位于16p染色體短臂(16p11.2)上的抑癌基因ARMC5突變相關(guān)[10]。也有研究解釋這種現(xiàn)象是因為Gs蛋白α亞基GNAS1基因發(fā)生突變，改變了GNAS1鳥苷三磷酸酶的活性，激活下游通路，促進(jìn)腎上腺細(xì)胞的增生和激素的過量分泌，引發(fā)雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生。

對于AIMAH患者治療方案的選擇，需考慮很多因素，包括年齡、患者意愿、臨床癥狀嚴(yán)重程度等，一般采取手術(shù)治療為主，術(shù)后予以激素替代治療[11]。也有研究指出若患者異位受體篩選試驗陽性則可選用相應(yīng)的受體拮抗劑治療。治療后期應(yīng)定期復(fù)查腎上腺CT和COR、ACTH。

AIMAH臨床特點主要包括以下幾點：(1)起病隱匿，庫欣癥狀不明顯；(2)常伴有其他代謝異常情況，如高血糖等；(3)大、小地塞米松抑制試驗均不被抑制；(4)異位受體篩選試驗可陽性；(5)影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生等。治療主要以手術(shù)切除為主，異位受體抑制劑等藥物的治療效果尚需進(jìn)一步驗證。臨床中如懷疑AIMAH，尤其是對于臨床表現(xiàn)不典型的患者，不僅要積極評估其激素分泌功能，而且要完善異位受體篩選試驗及影像學(xué)檢查，盡早明確診斷，及時治療，改善預(yù)后。