黃芪注射液治療急性肺損傷患者的療效及機制研究

周易 李火平 夏光明 周帆 金朝霞 張慧

急性肺損傷(ALI)是急性呼吸窘迫綜合征的早期階段，是由心源性以外的各種肺內外致病因素所致的急性進行性呼吸衰竭，臨床表現為呼吸頻數、呼吸窘迫及頑固性低氧血癥[1]。目前臨床上參照指南采用保護性肺通氣策略等為主的常規(guī)治療取得了一定的效果，但病死率仍較高。黃芪具有抗缺氧、抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫調節(jié)的功能，研究表明其對ALI有一定的改善作用[2]，但機制尚未完全明確。我們通過比較使用黃芪注射液和未使用黃芪注射液的ALI患者的臨床資料，驗證黃芪注射液對ALI患者的保護作用，同時闡述其可能的作用機制。

對象與方法

1.對象：2017年1月～2018年12月于我院重癥醫(yī)學科或呼吸科住院的ALI患者70例，ALI的診斷標準參照《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[3]。納入標準：(1)年齡18～65歲；(2)入組前未使用黃芪等相關中藥制劑，若正在使用上述藥物需至少停用4周方可入組。排除標準：(1)伴其他嚴重疾病，如嚴重中樞神經系統(tǒng)疾病、高血壓危象、急性心肌梗死等；(2)肝腎功能明顯異常；(3)4周內使用過氯霉素。依據就診時間將患者隨機分為常規(guī)組35例和黃芪組35例。常規(guī)組男20例，女15例，平均年齡(50.3±9.7)歲，平均氧合指數[PaO2/吸入氧濃度(FiO2)](160.97±16.43)mmHg；黃芪組男22例，女13例，平均年齡(51.4±8.5)歲，平均氧合指數(159.34±13.88)mmHg，兩組患者性別、年齡、氧合指數比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

2.方法

(1)治療方法：常規(guī)組患者按照《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[2]進行以保護性肺通氣策略為主的綜合常規(guī)治療；黃芪組患者在常規(guī)組基礎上加用黃芪注射液20 ml+0.9%氯化注射液鈉250 m每日1次靜脈滴注，7天為1個療程，持續(xù)治療兩個療程。

(2)觀察指標及研究方法：①治療前及治療第7 d、14 d使用黃芪注射液后6 h，分別對兩組患者進行以下評分：急性肺損傷(LIS)評分、急性生理與慢性健康狀況(APACHEⅡ)評分、全身炎癥反應綜合癥(SIRS)評分；②評分結束后，每位患者抽取血液5 ml，于37 ℃凝固，然后以3 000 r/min離心15 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清TNF-α、IL-6、VCAM-1及ICAM-1水平；③統(tǒng)計呼吸機輔助通氣時間、入住ICU時間及死亡情況。

結 果

1.兩組患者呼吸機輔助通氣時間、入住ICU時間及死亡情況比較：黃芪組患者呼吸機輔助通氣時間、入住ICU時間均低于常規(guī)組，死亡患者比例低于常規(guī)組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者輔助通氣時間、入住ICU時間及死亡情況比較

2.兩組患者不同時間LIS評分、APACHEⅡ評分、SIRS評分及血清TNF-α、IL-6、VCAM-1、ICAM-1水平比較：治療前兩組患者LIS評分、APACHEⅡ評分、SIRS評分及TNF-α、IL-6、VCAM-1、ICAM-1水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療第7 d、14 d兩組患者上述指標水平均低于同組治療前(P<0.05)，且治療后同一時間點黃芪組明顯低于常規(guī)組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者不同時間LIS評分、APACHEⅡ評分、SIRS評分及血清TNF-α、IL-6、VCAM-1、ICAM-1水平比較

討 論

ALI的發(fā)生發(fā)展伴隨著多種炎癥因子和細胞因子的大量釋放，其進一步產生級聯放大效應，又推動著ALI病程的進一步發(fā)展。目前中國的住院患者ALI發(fā)病率約為6.8%，病死率約為40.0%[4]，臨床上對ALI患者除針對原發(fā)疾病進行相應的治療外，呼吸支持為主要治療方法，以期改善患者血液低氧狀態(tài)渡過急性期。本研究結果顯示，黃芪組輔助通氣時間、入住ICU時間及治療后各時間肺損傷評分、APACHEⅡ評分、SIRS評分均明顯低于常規(guī)組，表明黃芪注射液在治療ALI方面有一定作用。

TNF-α主要由T淋巴細胞和單核巨噬細胞產生和釋放，其在炎癥中的作用機制主要是誘導細胞炎癥反應、增強氧化應激、促進炎癥介質的表達和釋放及損害肺泡活性物質功能等。TNF-α在肺損傷中通過多條途徑發(fā)揮作用：(1)直接消耗體內抗氧化物質谷胱甘肽[5]；(2)刺激中性粒細胞和內皮細胞，釋放氧自由基和脂質代謝產物，繼續(xù)消耗抗氧化物質[6]；(3)誘導多種炎癥因子大量釋放，觸發(fā)炎癥發(fā)展[7]；(4)刺激前列腺素和粘附分子的產生，增強血管粘性，促進白細胞粘附血管內皮，促發(fā)血管損傷，使肺毛細血管滲透性增加，加快水腫液生成，阻礙肺泡氣血交換[8];(5)損害溶酶體，釋放大量酶,直接損傷肺血管內皮細胞和肺泡Ⅱ型上皮細胞,加重肺損傷[9]；(6)抑制肺泡表面活性物質，導致外周氣道和肺泡的潛在損傷或萎陷[10]。

IL-6是由多種基質細胞和免疫細胞產生的多功能細胞因子，ALI患者各組織器官處于應激狀態(tài)，成纖維細胞、單核巨噬胞等均可釋放大量IL-6。IL-6能與多種細胞因子相互作用，啟動一系列信號轉導機制，構成復雜的細胞因子網絡，并在炎癥反應中扮演重要角色[11]，可用于評價炎癥反應程度[12]，主要通以下途徑啟動和活化炎性反應：(1)誘導中性粒細胞釋放大量彈性蛋白酶，直接損傷肺組織[13]；(2)直接誘導肝細胞產生急性期蛋白，參與炎癥反應[14]；(3)介導內皮細胞單核細胞趨化蛋白(MCP)-1的生成，募集外周血單核細胞向炎癥部位聚集，活化特定白細胞并能啟動和維持炎癥反應[15]；(4)誘導產生粘附因子，促進中性粒細胞粘附于肺毛細血管內壁，導致血管通透性增加[16],加劇炎性反應。

粘附分子是指存在于細胞表面、介導細胞與細胞或細胞與基質相互接觸與結合的一類膜表面糖蛋白，主要包括ICAM-1和VCAM-1。目前認為白細胞與內皮細胞緊密粘附是通過整合素β2(CD11/CD18)-ICAM-1[17]和整合素α4β1(VLA-4)-VCAM-1兩條通路實現[18]，使之不可逆的粘附到內皮下。白細胞與血管內皮細胞緊密粘附后，在趨化因子作用下，穿過內皮細胞間隙到達炎癥區(qū)域[19]。同時激活的白細胞釋放各種蛋白酶、氧自由基和細胞因子，損傷肺泡上皮細胞和毛細血管內皮[20]，最終導致ALI。

黃芪味甘性溫，歸肺、脾經，是一種重要的補氣中藥。本研究結果顯示，與治療前比較，兩組患者治療第7天血清TNF-α、IL-6和ICAM-1、VCAM-1水平均明顯降低，黃芪組更明顯。治療第14天，黃芪組上述指標水平進一步降低，表明黃芪注射液可有效降低ALI患者TNF-α、IL-6和ICAM-1、VCAM-1的表達。因此，我們推測黃芪注射液能有效保護ALI患者的肺組織，其機制可能與其能下調患者血清TNF-α、IL-6、VCAM-1、ICAM-1的表達，從而抑制白細胞在肺組織內的浸潤及保護體內抗氧化物質的損耗有關。