艾曲泊帕治療酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)性血小板減少癥5例臨床分析

劉莉 黎緯明 黃知平 張江召 衛(wèi)琴 付嫻婕 趙哲

慢性粒細胞白血病(CML)是一種由特異性染色體突變導(dǎo)致造血干細胞惡性克隆的血液腫瘤。在酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療的早期，部分患者可出現(xiàn)不同程度的血液學(xué)不良反應(yīng),其中以血小板減少最為常見，達到4級血小板減少時則需停用TKI治療，而對于難治性TKI相關(guān)性血小板減少的患者，反復(fù)減少TKI劑量或停藥會影響CML控制情況，甚至有發(fā)生疾病進展的風(fēng)險，因此維持血小板水平在安全范圍是這類患者維持最佳TKI有效治療劑量的前提。艾曲泊帕是一種口服促血小板生成素受體激動劑。目前艾曲泊帕治療TKI相關(guān)性血小板減少的相關(guān)報道較少。我們通過回顧性分析5例經(jīng)艾曲泊帕治療TKI相關(guān)性血小板減少癥的CML患者的治療情況，旨在為該疾病的臨床治療提供參考依據(jù)。

對象與方法

1.對象：納入2018年7月～2019年5月華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院、湖北省荊州市中心醫(yī)院、湖北省鄂州市中心醫(yī)院收治的使用艾曲泊帕治療TKI相關(guān)性血小板減少癥的CML患者5例，其中男3例，女2例，年齡18～74歲，均參照中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2018年版)的診斷標準明確診斷，一般資料見表1。

表1 5例患者一般資料

2.方法：收集5例CML患者的臨床資料，包括初診的骨穿檢查結(jié)果(骨髓細胞學(xué)、骨髓活檢、BCR-ABL融合基因、染色體、流式細胞學(xué))、血常規(guī)及生化檢查結(jié)果。5例CML患者發(fā)生血液學(xué)不良反應(yīng)后復(fù)查骨穿、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能；使用其他升血小板藥物治療過程中復(fù)查血常規(guī)；服用艾曲泊帕后每周復(fù)查血常規(guī)并于服用艾曲泊帕前及1個月后復(fù)查肝腎功能；停用艾曲泊帕后復(fù)查骨穿。

3.統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗，治療前后比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床表現(xiàn)：5例CML患者在確診后使用TKI靶向治療的早期均出現(xiàn)明顯血液學(xué)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為不同程度的全血細胞減少，主要為出現(xiàn)≥3級的難治性血小板減少。5例患者均有TKI被迫減量或停藥，其中病例1及病例2在停用TKI期間出現(xiàn)BCR-ABL/ABL國際標準值(IS)顯著上升。

2.治療情況：5例CML患者在確診后均立即使用TKI靶向治療，其中病例1、2、3均在初診時服用伊馬替尼治療后出現(xiàn)顯著血液學(xué)不良反應(yīng)，被迫減量后仍不能耐受，遂停用伊馬替尼，待血小板水平恢復(fù)至<3級后,改用達沙替尼片靶向治療，但使用達沙替尼后仍出現(xiàn)≥3級血小板減少，減量后不能耐受，病程中被迫間斷性停用達沙替尼。病例4在確診后開始使用達沙替尼140 mg治療半個月后出現(xiàn)全血細胞減少，遂逐漸減量至50 mg時血小板減少達4級，病程中也被迫停用達沙替尼。病例5在初診接受伊馬替尼治療時出現(xiàn)血小板減少，停用伊馬替尼4個月后血小板水平仍持續(xù)下降。具體TKI治療和血小板不良反應(yīng)情況見表2。5例患者在使用艾曲泊帕治療前，病程中均接受過其他藥物[如重組人血小板生成素(TPO)、注射用重組人白細胞介素-11、皮質(zhì)醇激素、咖啡酸片、升血小板膠囊、復(fù)方皂礬丸等]升血小板治療，但效果均不理想，屬于難治性血小板減少。5例患者接受艾曲泊帕治療的情況見表3。

表2 5例CML患者的TKI治療情況及血小板下降不良反應(yīng)情況

表3 5例患者使用艾曲泊帕治療期間的情況

3.艾曲泊帕治療效果：病例1可獲得完全血小板反應(yīng)，血小板計數(shù)可達162×109/L；病例2、3、4獲得部分血小板反應(yīng)，血小板計數(shù)基本可維持在30～60×109/L，同時可維持一定劑量的TKI治療；病例5未表現(xiàn)出血小板反應(yīng)。

4.艾曲泊帕不良反應(yīng)情況：5例患者在使用艾曲泊帕治療前與治療后1個月的ALT[26.43(22.75，34.04)U/L比31.44(26.31，36.48)U/L]、AST[19.27(12.91，29.46)U/L比25.23(14.76，31.13)U/L]、血尿素氮[4.95(4.52，6.76)mmol/L比5.72(4.26，6.71)mmol/L]比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，血肌酐水平較前降低[87.46(67.28，99.99)mmol/L比46.65(15.66，54.95)mmol/L，P=0.043]。與治療前比較，治療后總膽紅素(TBil)雖有所升高[14.84(9.36，18.73)μmol/L比21.92(19.67，23.88)μmol/L，P=0.043]，但最高值為24.19 μmol/L，提示未發(fā)生明顯肝腎功能損害。

討 論

CML是一種由特異性染色體異常導(dǎo)致的血液腫瘤，現(xiàn)已明確90%以上患者存在Ph染色體t(9；22)，因Ph染色體的正?；蚪Y(jié)構(gòu)被破壞而形成BCR-ABL融合基因，編碼的蛋白為P210，而P210能增強酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致造血干細胞增殖失控而引起CML[1]。由于BCR-ABL在正常細胞中不表達，可作為治療CML的靶點，由此誕生了靶向藥物TKI，其主要抑制BCR-ABL腫瘤蛋白，使CML患者的病情控制及預(yù)后得到較大改善。

臨床中使用TKI治療CML時，血小板減少為常見的血液學(xué)不良反應(yīng)之一。TKI致使血小板減少的可能機制為：TKI可抑制血小板衍生生長因子(PDGF)受體(PDGFR)酪氨酸激酶的活性，阻斷PDGF/PDGFR通路，從而阻滯其下游的一系列信號瀑布如磷脂酰肌醇三激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(PI3-K/Akt)磷酸化，促使細胞色素C從線粒體膜中的釋放，增強半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(capase-3)的活化，誘導(dǎo)更多凋亡小體生成，抑制PDGF的抗凋亡作用，促進巨核細胞凋亡，最終導(dǎo)致血小板減少[2]。本研究的5例患者在使用一代和二代TKI治療的過程中，均發(fā)生≥3級的血小板減少，TKI需減量或停藥。

研究已證實艾曲泊帕在治療血小板減少疾病中的療效[3-4]。Shoukier等[5]使用艾曲泊帕治療15例因TKI導(dǎo)致血小板減少的CML患者，結(jié)果顯示，CML患者的中位血小板計數(shù)為44×109/L(3～49×109/L)，中位治療時間18個月(5～77個月)，11例采用50～300 mg/d的艾曲泊帕治療劑量達到完全的血小板反應(yīng)，應(yīng)答血小板計數(shù)的中位峰值為133×109/L(6～1 225×109/L)。9例CML患者有細胞遺傳學(xué)反應(yīng)的改善，5例CML患者在繼續(xù)使用艾曲泊帕?xí)r，TKI可增加并維持在最佳有效劑量，表明艾曲泊帕對TKI治療相關(guān)性血小板減少的療效較好，并可降低TKI治療中斷頻率，使CML患者獲得更好的治療反應(yīng)。

艾曲泊帕作為第二代促血小板生成藥物，其無內(nèi)源性血小板生成素(TPO)分子同源序列，不會產(chǎn)生TPO中和性抗體和交叉反應(yīng)，無發(fā)生持久性血小板減少的風(fēng)險[6]。艾曲泊帕選擇性作用于遠離內(nèi)源性TPO結(jié)合位點的血小板生成素受體(c-Mpl)跨膜區(qū)域，啟動酪氨酸蛋白激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子(JAK/STAT)信號通路，激活細胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),引起基因表達的改變，促進巨核細胞從骨髓祖細胞增殖、分化和成熟，最終產(chǎn)生并釋放更多功能正常的血小板至外周循環(huán)[7]。一項體外研究報道，艾曲泊帕可抑制白血病細胞從G1期到S期的細胞周期而減緩細胞分裂[8]，實驗表明其機制是艾曲泊帕可減少細胞內(nèi)游離鐵的含量而抑制白血病細胞生長，但該研究結(jié)論尚未在臨床中得以論證；艾曲泊帕在CML患者體內(nèi)是否也有抑制白血病細胞生長的功效值得進一步探索。

艾曲泊帕的耐受性較好，常見不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、嘔吐、血栓栓塞，還可引起ALT和TBil升高，部分患者會出現(xiàn)骨髓網(wǎng)硬蛋白沉積、骨髓纖維化[9]。目前我們收治的5例CML患者在服用艾曲泊帕治療期間，雖然TBil水平有升高，但并不十分顯著或造成肝臟損害，也提示使用艾曲泊帕治療時需嚴密監(jiān)測TBil的水平。綜上，艾曲泊帕在CML患者中的長期療效和安全性尚需進行多中心、長期觀察加以驗證。