以肝功能損傷為首發(fā)表現(xiàn)的成人噬血細(xì)胞綜合征的診斷及治療（附1例報(bào)告）

仲灝辰，高燕，劉奎，曹廣華，孫嵩，趙偉

青島大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科，山東青島 266000

噬血細(xì)胞綜合征（HLH）是一組多器官多系統(tǒng)受累，呈進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病［1］。HLH通常發(fā)病急，病情進(jìn)展快，病死率極高［2］，故早期識(shí)別、早期診斷至關(guān)重要。盡管肝功能損傷是HLH的常見并發(fā)癥，但在成人患者中以肝功能損傷為首發(fā)表現(xiàn)的病例罕有報(bào)道。近年，青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治1例以肝功能損傷為首發(fā)表現(xiàn)的成人HLH患者，現(xiàn)對(duì)其臨床資料作回顧性分析，探討成人HLH的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患者，女，48歲，因“乏力、厭食、全身皮膚、黏膜黃染3天”于2019年12月30日入院。查體見皮膚及鞏膜黃染，頸部可捫及數(shù)枚黃豆粒大小淋巴結(jié)，質(zhì)軟、觸痛，心肺查體無(wú)異常，腹軟，肝脾未及，Murphy征陰性，雙下肢水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.91×109/L，血紅蛋白152 g/L，血小板121×109/L，凝血酶原時(shí)間11.40 s，纖維蛋白原2.31 g/L，總膽紅素421.6μmol/L，直接膽紅素287.6μmol/L，間接膽紅素134.0μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶670.9 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶615.3 U/L，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶719.7 U/L，白蛋白35.7 g/L，甘油三酯4.72 mmol/L，甲 胎 蛋 白658.70 ng/mL，CA19-9 461.70 U/mL，CA125 56.46 U/mL?；颊呓邮苌细共緾T動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描檢查，結(jié)果顯示肝左葉小囊腫，肝右葉異常強(qiáng)化灶，考慮不典型血管瘤、脂肪肝、膽囊結(jié)石伴膽囊炎、脾大。

患者曾因全身皮疹于外院就診，并服用中藥及不明西藥治療2個(gè)月，考慮藥物性肝損傷可能性大。遂給予異甘草酸鎂、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等藥物進(jìn)行保肝、降黃治療。2020年1月1日，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.5℃，無(wú)腹痛，伴輕咳，咳少許白色粘痰，水腫進(jìn)行性加重，血培養(yǎng)陰性，給以精氨酸阿司匹林退熱處理，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦治療1周余，未見明顯好轉(zhuǎn)?；颊呓邮苄夭緾T平掃檢查，結(jié)果顯示雙肺慢性炎癥，心包少許積液。給予愛全樂、普米克令舒霧化吸入，二羥丙茶堿、阿斯美等藥物對(duì)癥治療。考慮患者院外服用不明藥物為激素的可能性大，懷疑為停用激素后的激素撤退綜合征引起水腫，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素＜1.00 pg/mL，皮質(zhì)醇292.40 nmol/L，無(wú)法診斷為激素撤退綜合征，遂給予小劑量糖皮質(zhì)激素替代治療，效果欠佳。2020年1月3日，患者復(fù)查肝功有所好轉(zhuǎn)，總膽紅素281.8μmol/L，直接膽紅素199.7μmol/L，間接膽紅素82.1μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶283.2 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶298.4 U/L，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶42.8 U/L。進(jìn)一步完善病因檢查，肝炎標(biāo)志物均為陰性，自身免疫性肝病檢測(cè)陰性，EB病毒抗體分析顯示：衣殼抗原IgG 99.64 AU/mL，核抗原IgG 49.21 AU/mL，IgM 0.23 AU/mL，排除病毒性肝炎及自身免疫性肝病。患者反復(fù)發(fā)熱，2020年1月13日復(fù)查肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶再次升高：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶244.9 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶589.9 U/L。聯(lián)系多學(xué)科會(huì)診（MDT），并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室復(fù)查，結(jié)果顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.92×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.41×109/L，血紅蛋白94.00 g/L，血小板29.00×109/L，C反應(yīng)蛋白28.90 mg/L，纖維蛋白原1.48 g/L，甘油三酯3.36 mmol/L，鐵蛋白＞2 000μg/L，符合“HLH-2004”國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，遂明確診斷為成人HLH。

2020年1月14日，患者轉(zhuǎn)入血液科后完善骨髓檢查，發(fā)現(xiàn)骨髓增生減低，粒細(xì)胞系統(tǒng)與有核紅細(xì)胞的比例=4.71：1，粒系比例正常，紅系比例減低，淋巴細(xì)胞占26.0%，單位面積見巨核細(xì)胞2個(gè)，活化單核細(xì)胞及吞噬細(xì)胞可見。立即給予HLH-94方案治療［3］：依 托 泊 苷150 mg/m2，1周2次；地 塞 米 松10 mg/m2，每日1次。治療兩周后，復(fù)查血常規(guī)顯示：血紅蛋白99.00 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.87×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.46×109/L，血小板36.00×109/L，纖維蛋白原3.20 g/L，肝功能總膽紅素108.3μmol/L，直接膽紅素69.1μmol/L，間接膽紅素39.2μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶37.5 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶18.7 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶286.2 U/L，甘油三酯1.65 mmol/L?？梢娭委熜Ч屑眩罄^續(xù)按HLH-94方案治療。患者2020年2月2日出院，繼續(xù)隨訪。隨訪期間，患者于2020年3月2日因院外突發(fā)腦血栓死亡。

2 討論

HLH在1991年由組織細(xì)胞學(xué)會(huì)正式命名，近年來(lái)隨著認(rèn)識(shí)水平的不斷提高，確診率逐年遞增。HLH按病因分為原發(fā)性（遺傳性）HLH以及繼發(fā)性（獲得性）HLH［4］。原發(fā)性HLH有家族史，常由穿孔蛋白、Munc 13-4和融合蛋白11基因缺陷引起，多發(fā)生于2歲以下嬰幼兒，且發(fā)病年齡越小，病死率越高［2］。繼發(fā)性HLH于不同年齡段均可發(fā)生，常見病因包括感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等。李碩等［1］統(tǒng)計(jì)147例HLH患者，以淋巴瘤相關(guān)性HLH（LAHS）最常見，占34.01%，感染相關(guān)性HLH占30.61%，自身免疫相關(guān)性HLH（AAHS）占12.93%。而王昭等［3］認(rèn)為感染相關(guān)性HLH為繼發(fā)性HLH中最常見的類型，其中病毒感染，尤其是EB病毒感染是最主要的誘因。另外，研究［5］顯示，妊娠、藥物、器官和造血干細(xì)胞移植也可誘發(fā)HLH。

HLH臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性癥狀［6］，極易被漏診、誤診。HLH常見以持續(xù)發(fā)熱為早期臨床表現(xiàn)，而本例患者以全身皮膚、黏膜黃染、下肢水腫就診，肝功能損傷為首發(fā)表現(xiàn)。結(jié)合病史和查體，可排除膽囊結(jié)石并膽囊炎壓迫膽總管造成梗阻性黃疸。患者肝內(nèi)膽管無(wú)擴(kuò)張，同時(shí)膽囊炎癥也不明顯，沒有膽囊穿刺引流或者手術(shù)的指征。因患者既往有口服不明藥物的病史，所以早期的治療主要是針對(duì)藥物性肝損傷。在疾病進(jìn)展過(guò)程中，患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，給予抗菌藥物治療的同時(shí)完善一系列檢查，排除了感染、腫瘤、自身免疫性疾病等引起的發(fā)熱。在發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇水平的變化后，考慮不排除腎上腺皮質(zhì)功能不全導(dǎo)致發(fā)熱，給予了替代治療，沒有明顯的效果。在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)肝功能在短暫好轉(zhuǎn)之后再度惡化，合并出現(xiàn)血細(xì)胞進(jìn)行性減少、血凝異常等表現(xiàn)。此時(shí)患者肝功能損傷、發(fā)熱的病因仍不明確，考慮藥物性肝損傷可能性大。

回顧分析本例患者已經(jīng)具備以下特點(diǎn)：①脾大；②外周血細(xì)胞減少；③發(fā)熱：體溫＞38.5℃，持續(xù)時(shí)間雖然未達(dá)到7 d，但是很明顯有持續(xù)的趨勢(shì)；④高三酰甘油血癥和低纖維蛋白原血癥：甘油三酯＞3 mmol/L，纖維蛋白原＜1.5 g/L。故臨床上應(yīng)該警惕HLH的可能性，但因HLH在外科系統(tǒng)比較少見，臨床醫(yī)生對(duì)其缺乏認(rèn)識(shí)。在治療過(guò)程中盡管相繼邀請(qǐng)了相關(guān)學(xué)科會(huì)診（感染性疾病科、消化內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、內(nèi)分泌科）幫助診斷，仍然沒有早期識(shí)別此病。值得一提的是，患者入院時(shí)血常規(guī)并無(wú)明顯異常，故并未考慮診斷血液病。待病情進(jìn)展，組織MDT后，對(duì)比目前采用“HLH-2004”國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，繼續(xù)完善有關(guān)鐵蛋白、NK細(xì)胞活性、可溶白細(xì)胞介素-2受體、骨髓/肝臟穿刺活檢等檢查，成人HLH診斷最終得以明確。該病例的診治經(jīng)過(guò)提示我們，臨床工作中不能僅局限于某一癥狀、體征，也不能僅局限于某一專業(yè)領(lǐng)域，對(duì)于臨床表現(xiàn)復(fù)雜的患者要系統(tǒng)全面地分析病情，拓寬多學(xué)科的知識(shí)儲(chǔ)備，盡可能用“一元論”解釋病因，即盡可能的用一種疾病去解釋患者的全部癥狀、異常體征及輔助檢查。

肝功能損傷是HLH的常見并發(fā)癥，在成人繼發(fā)性HLH患者中，約85%的患者可以出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的升高，約50%的患者可以出現(xiàn)膽紅素升高［7］。HLH患者常見的肝臟病理組織學(xué)改變?yōu)榉翘禺愋愿淖?，包括竇樣擴(kuò)張、肝細(xì)胞壞死、內(nèi)皮炎癥、脂肪變性等。一般認(rèn)為HLH患者的肝損傷是由活化的噬血組織細(xì)胞浸潤(rùn)或細(xì)胞因子的過(guò)度生成引起［8］。肝功能損傷的嚴(yán)重程度是否作為HLH患者的獨(dú)立預(yù)后因素目前尚無(wú)定論，但有研究［9］表明，膽汁淤積和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的高水平與成人HLH患者預(yù)后不良相關(guān)。CATTANEO等［10］則通過(guò)多變量分析，認(rèn)為水腫和高膽紅素血癥的存在是HLH患者死亡的預(yù)測(cè)因素。本研究中的患者轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素均顯著升高，且存在全身水腫，但后期誘導(dǎo)治療效果好、預(yù)后改善，考慮與診斷及時(shí)有關(guān)。該病例同時(shí)提示我們，對(duì)于臨床上不明原因的肝功能損傷患者，尤其在常規(guī)保肝治療后效果欠佳者，有必要結(jié)合發(fā)熱、脾大等其他臨床表現(xiàn)將HLH納入鑒別診斷。

成人HLH患者預(yù)后極差，病死率41%～75%不等［11］，目前認(rèn)為患者的預(yù)后主要取決于基礎(chǔ)疾病、年齡、鐵蛋白水平等。李凡等［12］研究發(fā)現(xiàn)，年齡、皮疹、血紅蛋白、甘油三酯、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間等因素均與患者死亡有關(guān)，其中高齡和高甘油三酯血癥是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HLH的治療方案主要有誘導(dǎo)治療、挽救治療、維持治療、異基因造血干細(xì)胞移植等，HLH-94或HLH-2004方案是目前廣泛應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本例患者應(yīng)用HLH-94誘導(dǎo)治療方案后，肝功能明顯好轉(zhuǎn)，水腫減輕，血常規(guī)逐步恢復(fù)正常，但其發(fā)生HLH的具體病因尚不明確，需要繼續(xù)隨訪及治療觀察。

綜上所述，極少部分的HLH患者可以肝功能損傷為首發(fā)表現(xiàn)，對(duì)于臨床上不明原因的肝功能損傷患者，尤其常規(guī)保肝治療后效果欠佳者，有必要結(jié)合發(fā)熱、脾大等其他臨床表現(xiàn)將HLH納入鑒別診斷，并及時(shí)按HLH-94方案進(jìn)行治療。但HLH在外科系統(tǒng)中相對(duì)少見，極易發(fā)生漏診、誤診。對(duì)不明原因持續(xù)發(fā)熱、嚴(yán)重肝功能異常、脾大患者，需高度警惕HLH可能，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血凝常規(guī)、鐵蛋白、甘油三酯等指標(biāo)，從而做到早診斷早治療，改善患者預(yù)后。