乳腺癌術(shù)后服用他莫昔芬誘發(fā)重癥胰腺炎的治療（附2例報告）

翟超，鄭明華，肖棟，梁明，陳亮，王朝陽，張亦磊，劉曉晨

西安交通大學(xué)附屬漢中3201醫(yī)院腫瘤外科，陜西漢中 723000

乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，內(nèi)分泌治療是常用的乳腺癌治療方法。絕經(jīng)前激素受體陽性型乳腺癌患者在腫瘤切除術(shù)后服用他莫昔芬已成為乳腺癌內(nèi)分泌治療的標準方案，療程可持續(xù)5～10年［1-3］。術(shù)后長期服用他莫昔芬的患者圍絕經(jīng)期癥狀較為常見，部分患者可出現(xiàn)嚴重血脂代謝異常，繼而誘發(fā)高脂血癥性重癥胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreaittis，HAP）。他莫昔芬長期服用誘發(fā)的HAP發(fā)病急驟，病情兇險、復(fù)雜，患者病死率高，臨床診治過程應(yīng)高度警惕該病的發(fā)生?，F(xiàn)回顧性分析我中心收治的2例相關(guān)病例資料，總結(jié)其有效治療方法，現(xiàn)報告如下。

1 資料分析

我院自2010年1月—2020年5月間共接診乳腺癌術(shù)后服用他莫昔芬行內(nèi)分泌治療的患者1 265例，其中女1 250例、男15例；他莫昔芬服藥時間3個月～10年。1 265例患者中并發(fā)HAP 2例，發(fā)生率0.15%，其中男1例、女性1例，經(jīng)積極保守治療，全部治愈，無一例病死。兩例患者至發(fā)病時均規(guī)律服用他莫昔芬2～3年，無其他特殊藥物服用史，既往均無高脂血癥、胰腺炎及膽道系統(tǒng)疾病史；發(fā)病時無明顯肥胖，體質(zhì)量指數(shù)正常。

患者1，男，46歲，因“持續(xù)性左上腹痛10 h”于2017年10月22日急診入院。既往2014年因“右側(cè)乳腺癌”行“右乳癌改良根治術(shù)”。病理檢查：右側(cè)浸潤性乳腺癌，腫瘤組織侵及右側(cè)乳頭，可見神經(jīng)、脈管侵犯及脈管內(nèi)癌栓，腋窩淋巴結(jié)39枚均未見癌轉(zhuǎn)移；免疫組化：人雌激素受體（ER）90%、孕激素受體（PR）3+，85%、原癌基因人類表皮生長因子受體2（Her-2）陰性、增殖細胞核抗原（Ki-67）40%。術(shù)后，患者按EC-T方案化療8個療程，于化療結(jié)束后持續(xù)服用他莫昔芬（20 mg/d）進行內(nèi)分泌治療，未中斷；至本次入院時共服用他莫昔芬36個月。既往無糖尿病、高脂血癥、胰腺炎及膽道系統(tǒng)病史?；颊呱钜?guī)律，本次發(fā)病前無暴飲暴食、飲酒等誘因。入院時查體：T 37.3℃，R 30次/分，P 110次/分，BP 120/80 mmHg，入院時BMI 23.51 kg/m2。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕性啰音；心臟查體未見明顯異常。腹稍膨隆，全腹壓痛陽性，以劍下及左上腹為著，無反跳痛，Murphy氏癥陰性，無移動性濁音，腸鳴音弱。血淀粉酶1 541 U/L，脂肪酶1 574 U/L；甘油三酯91.7 mmol/L，總膽固醇12.14 mmol/L；血鈣1.74 mmol/L；血糖13.6 mmol/L；白細胞16.5×109/L，中性粒細胞90%，紅細胞壓積50%。胸腹部CT：雙下肺炎癥并雙側(cè)胸腔積液；急性壞死性胰腺炎并胰周大量滲出，腹盆腔積液，脂肪肝；膽道系統(tǒng)未見異常（見圖1A）。

肝功提示膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶未見異常?？紤]患者為HAP，系嚴重高脂血癥誘發(fā)，排除膽源性胰腺炎及其他因素。治療方法：①禁飲食、胃腸減壓，預(yù)防感染、補液、擴容及液體復(fù)蘇等常規(guī)治療；②給予抑酸（質(zhì)子泵抑制劑）、抑酶（生長抑素或奧曲肽）及蛋白酶抑制劑（烏司他?。┑戎委?，以抑制胃酸及胰液分泌，并抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)；③針對嚴重高脂血癥，采用胰島素聯(lián)合低分子肝素治療，胰島素持續(xù)微量泵入，將血糖控制在5～8 mmol/L之間，低分子肝素6 150 U皮下注射，2次/日，治療后患者外周血甘油三酯及總膽固醇在入院后第6天降至正常；④針對腹腔間隔室綜合征，于入院后第3天在局麻下放置腹膜透析管，放出大量暗褐色渾濁液體，并行持續(xù)腹膜透析，以降低腹腔內(nèi)壓力，并有效清除體內(nèi)炎癥因子；⑤患者于1周后病情平穩(wěn)，在介入下經(jīng)鼻放置空腸營養(yǎng)管，注入中藥清胰湯，待腸功能恢復(fù)后啟動腸內(nèi)營養(yǎng)，并給予益生菌注入，以預(yù)防腸道菌群移位誘發(fā)嚴重二重感染；⑥患者于入院后第4周持續(xù)上腹脹痛伴發(fā)熱，復(fù)查CT提示胰腺周圍積液感染，可見多發(fā)小氣泡，降鈣素原13.5 ng/mL，在CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮穿刺置管引流（見圖1B），并根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感抗生素治療。治療2周后患者拔除引流管，外周血甘油三酯及總膽固醇正常，出院。出院3個月復(fù)查CT未見明顯異常，胰周滲出已基本吸收；甘油三酯及總膽固醇正常。因患者體態(tài)正常，無明顯肥胖，飲食無特殊，無明顯誘因發(fā)生高脂血癥，考慮高脂血癥可能與乳腺癌術(shù)后長期服用他莫昔芬行內(nèi)分泌治療有關(guān)，故停止使用他莫昔芬；將內(nèi)分泌治療方案更換為戈舍瑞林聯(lián)合依西美坦，共治療2年后停藥。隨訪至今，未見乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，未再發(fā)胰腺炎，血脂均在正常范圍內(nèi)。

圖1 患者1的影像學(xué)資料

患者2，女，47歲，因“持續(xù)性上腹脹痛伴嘔吐、呼吸困難1天”于2020年3月9日急診入院。既往2017年因“右側(cè)乳腺癌”行“右乳癌改良根治術(shù)”。病理檢查：右側(cè)浸潤性乳腺癌，未見神經(jīng)、脈管侵犯及脈管內(nèi)癌栓，21枚腋窩淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化：ER（3+，80%）、PR（3+，90%）、Her-2（-）、Ki-67（10%）。術(shù)后，患者按TC方案化療4個療程，化療結(jié)束后持續(xù)服用他莫昔芬（20 mg/d）行內(nèi)分泌治療，未中斷；至本次發(fā)病時共服用他莫昔芬30個月。既往無糖尿病、高脂血癥、胰腺炎及膽道系統(tǒng)病史。患者生活規(guī)律，發(fā)病前無暴飲暴食、飲酒及進食海鮮等誘因。入院時體檢：T 38.5℃，R33次/分，P 120次/分，BP 90/56 mmHg，BMI 22.59 kg/m2。雙肺呼吸音增粗，雙下肺可聞及明顯濕性啰音；心臟查體未見明顯異常。腹稍膨隆，全腹壓痛陽性，以劍下及左上腹為著，反跳痛可疑，Murphy氏癥陰性，無移動性濁音，腸鳴音弱。血淀粉酶1 248 U/L，脂肪酶349 U/L；甘 油 三 酯49.8 mmol/L，總 膽 固 醇8.7 mmol/L；血鈣1.80 mmol/L；血糖8.6 mmol/L；白細胞18.5×109/L，中性粒細胞88%，紅細胞壓積45%。肝功提示膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶未見異常。胸腹部CT：雙下肺炎癥并雙側(cè)胸腔積液；急性胰腺炎并胰周大量滲出，腹盆腔積液；膽道系統(tǒng)未見異常（見圖2A）。考慮患者為HAP，系嚴重高脂血癥誘發(fā)，排除膽源性胰腺炎及其他因素。

圖2 患者2的影像學(xué)資料

治療方法：①禁飲食、胃腸減壓，預(yù)防感染、補液、擴容及液體復(fù)蘇等常規(guī)治療；②針對嚴重高脂血癥，采用胰島素聯(lián)合低分子肝素治療，胰島素持續(xù)微量泵入，將血糖控制在5～8 mmol/L，并給以低分子肝素6 150 U，皮下注射，2次/日，經(jīng)治療后，患者甘油三酯及總膽固醇在入院后第3天降至正常；③患者于3天后腹脹明顯，復(fù)查腹部CT提示腹腔積液較前增多，故在局麻下放置腹膜透析管，放出大量暗紅色渾濁液體，并行持續(xù)腹膜透析，以降低腹腔內(nèi)壓力，并有效清除體內(nèi)炎癥因子；④1周后病情平穩(wěn)時患者于介入下經(jīng)鼻放置空腸營養(yǎng)管，注入中藥清胰湯，腸功能恢復(fù)后啟動腸內(nèi)營養(yǎng)，注入益生菌；⑤患者于入院后第3周無明顯腹脹腹痛等不適，查體腹部未見陽性體征，復(fù)查血常規(guī)、肝功及淀粉酶均正常，復(fù)查CT提示胰腺周圍積液較前明顯減少，腹盆腔無明顯積液；逐漸恢復(fù)經(jīng)口飲食，無明顯不適后順利出院。于治療后近3月后復(fù)查CT（見圖2B）未見明顯異常，胰周滲出已基本吸收；復(fù)查甘油三酯及總膽固醇正常?；颊?病情與患者1相似，無明顯肥胖，BMI在正常范圍，飲食無特殊，無明顯誘因發(fā)生高脂血癥，考慮高脂血癥可能與乳腺癌術(shù)后長期服用他莫昔芬行內(nèi)分泌治療有關(guān)，故停止使用他莫昔芬。后期因患者臨近更年期，應(yīng)患者患者及家屬要求后行腹腔鏡卵巢切除術(shù)，術(shù)后持續(xù)服用依西美坦行內(nèi)分泌治療至今，乳腺癌未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，未再發(fā)胰腺炎，監(jiān)測血脂均在正常范圍內(nèi)。

2 討論

他莫昔芬（Tamoxifen）作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，常用于激素受體陽性（HR陽性）乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療中。且他莫昔芬價格較低，療效確定，目前在臨床中已被當(dāng)成HR陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的基石藥物。因其使用時間較長，更年期癥狀較常發(fā)生，誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌也被大家所重視；但誘發(fā)高脂血癥卻被大家忽視。SAPHNER等［4］研究發(fā)現(xiàn)，長期服用他莫昔芬的患者脂肪肝發(fā)生率為4.5%；AKHONDI-MEYBODI等［5］研究認為，他莫昔芬致脂肪肝患者平均甘油三酯水平明顯高于正常對照組。

長期口服他莫昔芬導(dǎo)致的高脂血癥主要臨床癥狀為血清甘油三酯水平明顯升高，而血清膽固醇和超低密度脂蛋白水平則不受影響或降低［6-8］。本研究2例患者中，其甘油三酯超正常水平分別為29倍及53倍，但膽固醇僅超正常水平2倍左右。其可能機理如下：①他莫昔芬為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮部分雌激素作用，抑制肝素后溶脂酶（PHLA）活性，抑制甘油三酯脂酶，增加血清甘油三酯濃度。②他莫昔芬能夠使脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）的表達和活性顯著下調(diào)，從而抑制脂肪酸β氧化。③他莫昔芬可影響脂質(zhì)代謝中相關(guān)核受體的表達（雄激素受體、肝細胞核因子4α、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c），促進脂肪酸的合成，使TG水平明顯升高。

HAP又稱為高甘油三酯血癥性胰腺炎，它的發(fā)生與血清甘油三酯關(guān)系密切，而與血清膽固醇無關(guān)［9］。在排除膽道梗阻等因素誘發(fā)AP的診斷基礎(chǔ)上，患者入院后空腹血甘油三酯≥11.3 mmol／L便可確診為HAP；當(dāng)血甘油三酯值在5.65～11.3 mmol／L且出現(xiàn)乳糜狀血清時，亦可診斷為HAP。他莫昔芬致高脂血癥型胰腺炎既有急性胰腺炎的一般特點，又有其特殊性。其發(fā)病隱匿，進展迅猛，致死率高；因此，在規(guī)范化治療AP的基礎(chǔ)上，HAP治療的關(guān)鍵是迅速去除引起HL各種因素，快速降低血甘油三酯值。

乳腺癌術(shù)后服用他莫昔芬誘發(fā)重癥胰腺炎的治療關(guān)鍵在于及時、準確的診斷，并積極尋找可能的誘發(fā)因素。因此，對于HAP疑診病例，除行常規(guī)的CTMRCP檢查排除膽源性因素外，應(yīng)行血脂檢查，詢問藥物服用史；若有此類因素，應(yīng)立即停用相關(guān)藥物?？焖?、有效的降低血清甘油三酯水平，在本病在治療中起著決定性的作用。相關(guān)文獻報道［10-11］，對于HAP的降脂措施主要有：口服降脂藥物（貝特類）、血液凈化、血漿置換聯(lián)合血脂吸附、靜脈滴注肝素聯(lián)合胰島素等。分析本組病例治療，我們采用禁飲食、嚴格無脂全胃腸外營養(yǎng)、胰島素聯(lián)合低分子肝素皮下注射的綜合治療方案，可快速有效的降低血清甘油三酯水平，使其在入院3～6天內(nèi)降至正常。兩例患者均未使用口服降脂藥、血液凈化及血漿置換等措施。該方法簡便易行，價格低廉，安全有效，易于臨床推廣；但對于早期合并多臟器功能衰竭的患者，我們認為，血液濾過聯(lián)合血脂吸附亦為切實有效的治療手段。對于重癥胰腺炎早期腹腔間隔室綜合征的治療，本中心常規(guī)放置腹膜透析管［12］，并行持續(xù)腹膜透析，以降低腹腔內(nèi)壓力，并有效清除體內(nèi)炎癥因子，減少MODS的發(fā)生及發(fā)展。對于病程中后期并發(fā)胰周感染的治療，我們多采用CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺置管負壓沖洗引流［13］，并聯(lián)合敏感抗生素治療，可有效控制感染，避免行傳統(tǒng)開腹清創(chuàng)引流，降低術(shù)后出現(xiàn)胃腸道損傷及瘺的發(fā)生率。對于重癥胰腺炎的綜合治療，我們認為，應(yīng)在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，盡早放置空腸營養(yǎng)管，外敷芒硝，經(jīng)營養(yǎng)管注入清胰湯，待腸功能恢復(fù)后，盡早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)，保護腸道粘膜，以預(yù)防腸道菌群移位誘發(fā)嚴重二重感染。

內(nèi)分泌治療已成為激素受體陽性乳腺癌患者綜合治療中不可或缺的重要組成部分。常用藥物有：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群）、非甾體類芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑）、甾體類芳香化酶抑制劑（依西美坦）等。其中他莫昔芬因有較弱的擬雌激素作用，可發(fā)揮獨特的血脂保護優(yōu)勢［14］；且因其價格低廉，療效確定，在臨床中被作為絕經(jīng)前HR陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的首選藥物。但其血脂保護作用僅限于降低血清膽固醇、超低密度脂蛋白水平，卻可明顯升高血清甘油三酯水平［15］。有作者認為，他莫昔芬致高脂血癥胰腺炎后，可更換來曲唑完成后續(xù)內(nèi)分泌治療［16-18］。但是眾多文獻提示，來曲唑等非甾體類芳香化酶抑制劑可誘發(fā)嚴重的血脂異常（高膽固醇血癥），在臨床使用過程中應(yīng)嚴密監(jiān)測血脂［14-15，19］。

因此，在乳腺癌患者行內(nèi)分泌治療時，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血脂水平，以術(shù)前水平作為基線標準，每6～12月檢測，若合并高危因素或血脂異常，則應(yīng)及時給予調(diào)脂藥干預(yù)［14-15，19-20］。他莫昔芬誘發(fā)高甘油三酯血癥及脂肪肝等并發(fā)癥常被大家忽略，該并發(fā)癥常于他莫昔芬治療12月后發(fā)生，且部分患者因重度高甘油三酯血癥誘發(fā)重癥胰腺炎而危及生命。國內(nèi)外僅有零星個案病例報道，未深層次探討發(fā)病原因、治療方案及后續(xù)內(nèi)分泌治療方案［16-18］。本組2例患者術(shù)后未常規(guī)監(jiān)測血脂，均于他莫昔芬治療2年余并發(fā)重癥高脂血癥型胰腺炎；雖經(jīng)積極治療后痊愈，但應(yīng)引起我們高度重視，在使用他莫昔芬時，不能因其可降低TC及LDL-C水平，就認為其具有血脂保護作用，而忽略對血脂的監(jiān)測。因托瑞米芬降低TC及LDLC水平與他莫昔芬相當(dāng)，且不影響TG水平；依西美坦對TC及LDL-C水平的影響與他莫昔芬相當(dāng)，且可有效降低TG水平，在絕經(jīng)后患者中可安全使用。因此，使用他莫昔芬發(fā)生嚴重高甘油三酯血癥或高脂血癥性胰腺炎患者，可更換托瑞米芬或甾體類芳香化酶抑制劑（依西美坦）完成后續(xù)內(nèi)分泌治療，但不宜使用非甾體類芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑）。對于男性乳腺癌特殊群體患者行內(nèi)分泌治療時，更應(yīng)關(guān)注此類并發(fā)癥的發(fā)生。若發(fā)生難以控制的高脂血癥建議更換為托瑞米芬或使用戈舍瑞林聯(lián)合依西美坦治療。鼓勵患者戒煙戒酒，加強運動鍛煉，改變不良生活習(xí)慣，并嚴密監(jiān)測血脂水平。