依達(dá)拉奉右莰醇靜脈滴注對急性前循環(huán)腦梗死血管內(nèi)治療開通良好患者腦損傷的改善作用

張穎楠，姜揚(yáng)，任莉，隋軼，徐冰

沈陽市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110047

隨著我國經(jīng)濟(jì)水平不斷提高、人民飲食及生活習(xí)慣改變，急性腦梗死已成為我國居民致死、致殘的主要病因。對于急性前循環(huán)大血管閉塞導(dǎo)致的腦梗死，在介入治療時間窗及組織窗（發(fā)病6 h）內(nèi)進(jìn)行血管內(nèi)治療已成為一個主流的臨床治療方法［1-2］。依達(dá)拉奉具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，可清除血液里過多自由基，防止腦細(xì)胞膜質(zhì)過度氧化，避免腦組織收到自由基損害。依達(dá)拉奉右莰醇注射液是新上市的我國Ⅰ類創(chuàng)新藥物新一代的復(fù)方依達(dá)拉奉注射液，在既往的依達(dá)拉奉注射液基礎(chǔ)上增加了右莰醇結(jié)構(gòu)，從理論上說相較于既往的依達(dá)拉奉注射劑能夠更好的清除氧化基，使急性腦梗死患者獲得一個更為良好的預(yù)后。為進(jìn)一步明確依達(dá)拉奉右莰醇注射液用于急性腦梗死血管內(nèi)治療開通良好患者腦損傷的治療效果，我們采用依達(dá)拉奉右莰醇靜脈注射治療了30例急性前循環(huán)腦梗死血管內(nèi)治療開通良好患者，觀察其腦損傷改善情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年8月—2020年11月在我院及其協(xié)作醫(yī)院收治的急性前循環(huán)腦梗死患者60例，均行血管內(nèi)介入治療，術(shù)后血管開通良好（術(shù)前閉塞血管血流恢復(fù)mTICI 2b以上）。在血管內(nèi)介入治療后將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各30例。觀察組中男17例、女13例，年齡（63.45±3.89）歲，發(fā)病至介入手術(shù)時間（5.23±1.89）h，入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分（18.61±2.21）分，改良Rankin評分量表mRS評分（2.96±0.76）分；在梗死區(qū)域分部上為皮層梗死11例、單純基底節(jié)區(qū)梗死6例、基底節(jié)加皮層梗死13例；閉塞血管為頸動脈C1～C7段閉塞4例、大腦中動脈M1或M2段閉塞17例、大腦前動脈A1或A2段閉塞9例；TOAST分型為大動脈粥樣硬化型24例、心源性栓塞6例；合并高血壓20例，合并糖尿病25例，合并心功能不全8例；其中8例接受靜脈溶栓后橋接血管內(nèi)治療；介入手術(shù)后血流開通mTICI 2b級2例、mTICI3級28例；取栓次數(shù)（2.2±0.4）次，球囊補(bǔ)救擴(kuò)張5例，一期支架植入3例。對照組男16例、女14例，年齡（64.32±4.23）歲；發(fā)病至介入手術(shù)時間（5.43±2.01）h；合并高血壓22例，合并糖尿病20例，合并心功能不全7例；入院時NIHSS評分（18.31±2.11）分，mRS評分（2.89±0.78）分；梗死區(qū)域?yàn)槠庸Ｋ?0例、單純基底節(jié)區(qū)梗死7例、基底節(jié)加皮層梗死12例；閉塞血管為頸動脈C1～C7段3例、大腦中動脈M1或M2段19例、大腦前動脈A1或A2段8例；TOAST分型為大動脈粥樣硬化型25例、心源性栓塞4例、原因不明1例；30例患者中7例為靜脈溶栓后橋接血管內(nèi)治療介入手術(shù)后血流開通mTICI 2b1例、mTICI3級29例；取栓次數(shù)（2.1±0.3）次，球囊補(bǔ)救擴(kuò)張4例，一期支架植入5例。兩組，年齡、性別比例等各基線資料具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合血管內(nèi)治療的急性大血管閉塞前循環(huán)腦梗死患者；③患者發(fā)病到患者血管開通且血流恢復(fù)為mTICI 2b3級；④開通治療前NIHSS評分＞6分；⑤所有患者在進(jìn)行血管內(nèi)治療前均采用MIStar軟件進(jìn)行評估，患者核心梗死體積＜70 mL，缺血組織/核心梗死體積＞1.8，缺血半暗帶體積≥15 mL；⑥患者和（或）家屬愿意加入本次研究本簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血管內(nèi)介入治療后血流恢復(fù)分級＜mTICI 2a；②合并血液系統(tǒng)疾患或者腫瘤病史；③嚴(yán)重肝腎功能不全；④年齡＜18歲；⑤妊娠期婦女；⑥拒絕簽署知情同意書，拒絕進(jìn)行本次研究者；⑦血管內(nèi)介入治療完成后即刻頭CT復(fù)查發(fā)現(xiàn)腦出血者。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理協(xié)會審查通過（倫理審查編號：2020-08-01）。

1.2 依達(dá)拉奉右莰醇靜脈注射方法 兩組均行支架取栓聯(lián)合中間導(dǎo)管抽吸治療，其中支架選擇為美敦力的Solitaire FR取栓支架，中間導(dǎo)管選擇為Navien。本次研究中為確保評分的可靠性，所有參與評分人員均統(tǒng)一經(jīng)過培訓(xùn)，要求職稱為副主任醫(yī)師以上；在血管內(nèi)介入治療方面，為保證手術(shù)可靠性，要求術(shù)者獨(dú)立完成神經(jīng)介入術(shù)1 000例以上，職稱要求為副主任醫(yī)師以上。首先患者根據(jù)躁動情況，若患者配合程度可，給予局部麻醉，若患者處于躁動狀態(tài)，則給予全麻。常規(guī)建立股動脈穿刺通路，首先行主動脈弓上造影，再一次明確患者病變血管情況，并對患者的側(cè)枝代償進(jìn)行評估，在明確病變血管后，將微導(dǎo)管的頭端放置于閉塞血管的近端管腔內(nèi)，隨后在路徑圖下通過微導(dǎo)絲以及微導(dǎo)管明確真腔，同時明確栓子的遠(yuǎn)近端，選擇合適型號的Solitaire FR取栓支架，在閉塞段處釋放Solitaire FR取栓支架，在確定閉塞段血流恢復(fù)后，跟進(jìn)Navien導(dǎo)管至栓子的近端，在釋放開支架5分鐘后，在50ml注射器負(fù)壓吸引狀態(tài)下，抽出取栓支架以及微導(dǎo)管，隨后再次進(jìn)行造影，若不再通則再次進(jìn)行支架取栓，設(shè)定取栓次數(shù)≤3次。若患者存在原位重度狹窄，取栓后血流mTICI分級為2a以下，則根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行球囊擴(kuò)張和一期支架植入。明確原來閉塞處血流恢復(fù)至mTICI 2b以上結(jié)束治療。術(shù)后即刻復(fù)查頭CT，未見出血后，觀察組患者給予依達(dá)拉奉右莰醇注射液37.5 mg+100 mL生理鹽水靜脈滴注，2次/天；對照組患者給予依達(dá)拉奉，30 mg+100 mL生理鹽水靜脈滴注，2次/天。兩組進(jìn)行治療期間未使用其他改善微循環(huán)的中成藥物，余治療方案根據(jù)患者實(shí)際情況給予抗板、抗凝、預(yù)防感染、營養(yǎng)神經(jīng)等治療。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 ①兩組分別于術(shù)前、治療后第2天、治療第7天及第14天采用NIHSS評分評估患者神經(jīng)受損情況，于治療第14天采用mRS評分評估生存質(zhì)量。NIHSS評分總分42分，分?jǐn)?shù)越高說明神經(jīng)受損越嚴(yán)重。mRS評分為0～6分，評分越高說明患者生活質(zhì)量越差。②血清自由基相關(guān)生成指標(biāo) 兩組分別于治療后第2、7、14天，抽取2 mL外周靜脈血，3 000轉(zhuǎn)離心后分離血清，檢測血清自由基相關(guān)生成指標(biāo)，包括活性氧簇（ROS）、一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）。ROS、NO的測定由上海一研生物科技有限公司提供的自由基測試盒（比色法測定），SOD的測定采用比色法測定，MDA采用化學(xué)擴(kuò)增法進(jìn)行檢測，其中試劑盒均由TBD天津生物有限公司提供，所有操作均嚴(yán)格按照使用說明書進(jìn)行。③觀察兩組治療期間頭暈、嘔吐及出血等不良反應(yīng)及腦出血發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以±s表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組NIHSS評分、mRS評分比較 觀察組術(shù)前、治療后第2、7、14天NIHSS評分分別為（18.61±2.21）、（15.64±1.89）、（10.67±1.45）、（4.67±0.98）分，對照組分別為（18.31±2.11）、（17.87±1.87）、（12.87±1.23）、（9.87±1.01）分，與對照組比較，觀察組治療后第2、7、14天NIHSS評分低（P均＜0.05）。觀察組術(shù)前、術(shù)后第14天mRS評分分別為（2.96±0.76）、（1.01±0.23）分，對照組分別為（2.89±0.78）、（1.89±0.65）分，與對照組比較，觀察組治療后第14天mRS評分低（P＜0.05）。

2.2 治療后兩組患者血清ROS、MDA、NO、SOD水平比較 兩組治療后不同時間兩組血清ROS、MDA水平見表1，NO、SOD水平見表2。與對照組比較，觀察組第2、7、14天時觀察組血清ROS、MDA、NO、 SOD水平低（P均＜0.05）。

表1 治療第2、7、14天時兩組血清ROS、MDA水平（±s）

表1 治療第2、7、14天時兩組血清ROS、MDA水平（±s）

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表2 治療第2、7、14天兩組血清NO、SOD水平（±s）

表2 治療第2、7、14天兩組血清NO、SOD水平（±s）

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2.3 兩組不良反應(yīng)及腦出血發(fā)生狀況 兩組在治療期間未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，兩組患者在治療期間均未發(fā)生腦出血。

3 討論

缺血性腦卒中目前已經(jīng)成為我國致殘、致死的主要疾患。而在缺血性腦卒中分型中急性缺血性卒中事件所占比例較高，一旦發(fā)生急性缺血性腦卒中，恢復(fù)閉塞血管的再通治療是關(guān)鍵。目前隨著材料科學(xué)以及介入技術(shù)、影像技術(shù)的不斷進(jìn)步，對于急性前循環(huán)大血管閉塞所致急性腦卒中患者，急診的血管內(nèi)治療目前已經(jīng)成為一種主流方式，取得了良好的臨床效果［3-7］。

雖然目前急診血管內(nèi)治療開通閉塞血管的成功率越來越高，但是仍有部分患者的預(yù)后欠佳。血管內(nèi)治療患者預(yù)后不佳的原因中的重要一項(xiàng)就是患者腦細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)沒有得到有效的控制，患者由于急性卒中以及手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)的刺激，體內(nèi)的細(xì)胞過量的釋放炎癥因子以及氧自由基［8-9］。氧自由基對于腦細(xì)胞的危害在于，體內(nèi)所過量產(chǎn)生的氧自由基以及炎性因子其作用的目標(biāo)靶點(diǎn)為腦血管中的內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞釋放與之對應(yīng)的趨化因子，從而使得內(nèi)皮細(xì)胞過量的吸附白細(xì)胞，而白細(xì)胞的過量吸附，會導(dǎo)致顱內(nèi)的毛細(xì)血管被阻塞，導(dǎo)致其發(fā)生痙攣，從而發(fā)生缺血，使得腦細(xì)胞受損。因此，如果能夠減少氧自由基的釋放以及降低炎性因子的產(chǎn)生，就能避免顱內(nèi)的毛細(xì)血管發(fā)生缺血，從而避免腦細(xì)胞在大血管開通后受到2次傷害［10-12］。

依達(dá)拉奉作為一種強(qiáng)效的氧自由基清除劑，其可以順利通過血腦屏障，并且能夠使得腦細(xì)胞膜的氧化程度被抑制，減輕氧自由基對于腦細(xì)胞的損傷作用，從而達(dá)到保護(hù)腦細(xì)胞的作用。而新一代復(fù)方依達(dá)拉奉依達(dá)拉奉右莰醇注射液，作為2020年我國上市的國家Ⅰ類創(chuàng)新藥物，由依達(dá)拉奉與右莰醇以4∶1的配比組成，右莰醇的優(yōu)勢在于，其能有效抑制炎性細(xì)胞因子，阻止氧自由基與炎性細(xì)胞因子的相互作用，進(jìn)一步起到保護(hù)腦細(xì)胞的作用。

為了評價依達(dá)拉奉右莰醇注射液與依達(dá)拉奉治療應(yīng)用于急性前循環(huán)腦梗死血管內(nèi)治療開通良好患者的近期療效觀察，我們特別挑選了臨床指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的對比。在臨床指標(biāo)上，目前神經(jīng)內(nèi)科常用的為治療前后的NIHSS評分，我們發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后第2、7、14天的NIHSS評分均顯著小于對照組，說明依達(dá)拉奉右莰醇注射液對于患者神經(jīng)功能的改善更為出色；而兩組患者14天的mRS評分，觀察組患者的改善程度也要顯著優(yōu)于對照組，客觀印證依達(dá)拉奉右莰醇注射液注射液的整體臨床療效更為出色。

在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上，我們選擇了ROS、MDA、NO、SOD這四個指標(biāo)，其中ROS在理論上能夠直接反應(yīng)腦細(xì)胞內(nèi)局部無氧代謝的情況，ROS是機(jī)體在缺氧狀態(tài)下大量合成的一種產(chǎn)物，一般認(rèn)為ROS的含量與神經(jīng)細(xì)胞的損傷程度為正相關(guān)，其含量越大，神經(jīng)系統(tǒng)損失越嚴(yán)重，而NO則是氧自由基的一種代表性分解產(chǎn)物，其含量越低，代表氧自由基清除程度越高［13］。MDA也是氧化代謝產(chǎn)物中的一種，目前的研究認(rèn)為其能代表局部的氧化反應(yīng)，SOD作為抗氧化酶中的一種，其量越低代表氧自由基清除越好［14-15］。在本次研究中我們發(fā)現(xiàn)兩組患者在治療前生化指標(biāo)上無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，觀察組治療后第2、7、14天的血清自由基相關(guān)生成指標(biāo)（ROS、MDA、NO、SOD）顯著小于對照組，說明依達(dá)拉奉右莰醇注射液對于體內(nèi)氧自由基的清除效果要優(yōu)于傳統(tǒng)的依達(dá)拉奉。同時兩組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)以及腦出血，證明兩組藥物的安全性均較高。

綜上所述，依達(dá)拉奉右莰醇靜脈注射可減輕急性前循環(huán)腦梗死血管內(nèi)治療開通良好患者的神經(jīng)受損情況，降低血清ROS、MDA、NO、SOD水平。與依達(dá)拉奉比較，依達(dá)拉奉右莰醇靜脈注射用于急性前循環(huán)腦梗死血管內(nèi)治療開通良好患者的效果較好，安全性高。本研究的不足在于，時間較短，入選例數(shù)不多，未來我們會繼續(xù)相關(guān)研究，明確依達(dá)拉奉右莰醇注射液對于急性缺血性卒中患者的中長期療效。