帕羅西汀聯(lián)合低劑量奧氮平治療圍絕經(jīng)期抑郁的臨床研究

圍絕經(jīng)期在臨床上定義為女性自規(guī)則月經(jīng)過渡至完全消失這一特殊階段，其時間跨度為自出現(xiàn)與月經(jīng)周期改變相關臨床表現(xiàn)起至絕經(jīng)后1年[1]。在此期間的女性，因雌激素水平下降、月經(jīng)周期紊亂，出現(xiàn)精神心理、神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝等方面的變化，其抑郁障礙發(fā)病風險較之前增加2～4倍[2]，有氧運動治療、藥物治療、心理疏導和物理儀器治療是目前治療圍絕經(jīng)期抑郁的主要方法。在藥物治療領域，可供選擇的方案不多，主要為單用雌激素、抗抑郁藥或二者聯(lián)用。單用激素替代可作為圍絕經(jīng)期輕度抑郁的首選，但對中、重度抑郁療效不佳，且存在誘發(fā)乳腺癌、靜脈血栓栓塞、心血管疾病的風險。以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）為代表的抗抑郁藥雖然療效較好，但單用存在治療劑量大、起效慢，患者耐受差等不足，缺點較為明顯。本研究對帕羅西汀聯(lián)合低劑量奧氮平治療圍絕經(jīng)期抑郁療效進行評價，并分析藥物不良反應。

1 對象與方法

1.1 對象選取2015年12月—2019年1月在空軍杭州特勤療養(yǎng)中心療養(yǎng)二區(qū)心理科確診為抑郁障礙，并處在圍絕經(jīng)期的86例女性住院患者，年齡43～62歲，平均年齡（47.2±5.6）歲，發(fā)病病程為（13.7±6.1）周，門診入院時漢密爾頓抑郁量表（HAMD），評估得分為（25.8±4.3）分。以入院順序隨機分組，單號納入對照組，雙號納入觀察組，各43例。對照組平均年齡（45.8±6.1）歲，HAMD得分為（26.2±4.9）分；觀察組年齡（47.9±6.2）歲，HAMD得分為（25.1±4.7）分。2組在年齡和抑郁程度上比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 評價標準納入標準：所有入組患者在入院前門診就診時均達到國際疾病分類第十版（ICD-10）關于抑郁障礙的診斷標準[3]；月經(jīng)不規(guī)則≥2年[4]；患者智力無損；入院時HAMD得分不低于18分[5]；本研究對入組患者充分告知并簽署知情同意書。排除標準：既往存在躁狂或輕躁狂表現(xiàn)，且被診斷為雙向情感障礙患者；懷疑為精神分裂癥患者；存在腦器質(zhì)性疾病或腦外傷患者；嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全患者；既往曾服用帕羅西汀或奧氮平不能耐受者；意識不清或存在理解障礙患者。

1.3 方法對照組自完成住院輔助檢查后次日開始，每日8∶30分使用鹽酸帕羅西汀片20 mg（中美天津史克公司，中國）根據(jù)患者癥狀控制程度增加，最大劑量不超過40 mg/d，在1周之內(nèi)調(diào)整到位。觀察組在對照組的基礎上合用奧氮平片1.25～5 mg（美國禮來公司，美國），服藥時間為晚間入睡前30 min。2組患者均治療4周。合并失眠患者予以苯二氮卓類藥物調(diào)整睡眠，但使用時間不超過2周。住院期間2組患者常規(guī)給予物理治療，對治療期間出現(xiàn)軀體疾病，根據(jù)病情予以對癥處理。

1.4 觀察指標所有入組患者在治療0，1，2，3，4周這5個時間節(jié)點由具有國家二級心理咨詢師資格的心理醫(yī)師使用HAMD和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）對其進行評定，在治療前后對患者癥狀自評表（SCL-90）總分評定，在患者整個療程結(jié)束后使用治療不良反應量表（TESS）對方案安全性進行評價，將2組患者抗抑郁藥劑量、治療效果和不良反應等方面的情況進行觀察并對比。臨床療效評價標準[6]：痊愈：患者HAMD減分率不少于75%或HAMD及HAMA得分不高于7分；顯效：患者HAMD減分率為50%～75%水平范圍，抑郁核心癥狀緩解，患者情緒明顯好轉(zhuǎn)，低動力癥狀基本消失；好轉(zhuǎn)：患者HAMD減分率為25%至50%水平范圍，抑郁核心癥狀有改善但患者不滿意，低動力癥狀好轉(zhuǎn)但仍存在；無效：患者HAMD減分率不高于25%，抑郁癥狀及情緒基本無改善。HAMD減分率=[（治療前得分-治療后得分）/治療前得分]×100%[7]。

1.5 統(tǒng)計學處理應用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s來表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，使用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 抗抑郁效果比較從抗抑郁治療效果角度來評價，觀察組的抗抑郁效果與對照組比較明顯提升，表現(xiàn)為痊愈病例數(shù)超過后者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明聯(lián)合奧氮平后抗抑郁效果明顯增強，奧氮平起到增效劑效果（表1）。

表1 2組圍絕經(jīng)期抑郁癥患者臨床治療效果比較

2.2 不同時段HAMD和HAMA得分比較從得分來看，觀察組和對照組在治療4周后HAMD得分（代表抑郁癥狀）和HAMA得分（代表焦慮癥狀）與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。參照對照組得分結(jié)果可以看出，治療4周后，2組HAMD得分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療3周后，2組HAMA得分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 2組圍絕經(jīng)期抑郁癥患者不同時段HAMD和HAMA得分比較（分）

2.3 治療過程中不同時段SCL-90量表總分比較結(jié)果顯示，治療3周后，觀察組自身主觀感覺評價明顯高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 2組圍絕經(jīng)期抑郁癥患者不同時段SCL-90總分比較（分）

2.4 藥物使用劑量比較治療4周后，對照組的帕羅西汀最終使用劑量停留在（30.9±10.3）mg，而觀察組的帕羅西汀最終使用劑量則小了很多，為（21.2±8.9）mg，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.5 服藥后不良反應對比所有入組患者在治療滿4周時使用TESS進行評分，觀察組為（4.3±2.1）分，對照組（4.5±1.9）分，二者差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組出現(xiàn)口干癥狀發(fā)生6例，3例出現(xiàn)惡心不適，3例出現(xiàn)便秘癥狀，3例發(fā)生頭暈，2例伴有震顫表現(xiàn)，2例出現(xiàn)靜坐不能，整體的服藥后不良反應發(fā)生率為44.2%；觀察組使用帕羅西汀聯(lián)合奧氮平后出現(xiàn)5例口干癥狀，惡心不適則為3例，便秘癥狀出現(xiàn)了2例，1例頭暈，震顫表現(xiàn)則有3例，靜坐不能癥狀出現(xiàn)的頻率為3起，服藥后不良反應發(fā)生率為39.5%；2組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

圍絕經(jīng)期本身就和抑郁存在潛在聯(lián)系，此時女性發(fā)生的抑郁以情緒低落為代表，同時伴有軀體不適（尤其是血管舒縮癥狀、心血管問題、睡眠障礙等）[8]。作為突出的與生殖周期及卵巢功能進行性衰退相關的情緒障礙，在抑郁發(fā)作的同時，還經(jīng)常伴有強烈的焦慮體驗（諸如坐立不安、緊張、驚恐等）。有學者研究表明，1%～3%的圍絕經(jīng)期女性患有嚴重的抑郁癥，達到輕度抑郁障礙標準的比率更是高達50%～60%[9-10]。

圍絕經(jīng)期抑郁癥具有常規(guī)抑郁癥的特征，可以通過帕羅西汀來提高體內(nèi)5-HT水平來改善臨床癥狀[11]。帕羅西汀是強力、高選擇性的5-HT再攝取抑制劑，具有抵制腦神經(jīng)的5-HT再攝取的特殊功能，其強大的抗抑郁效果就是通過選擇性抑制5-HT的再攝取，使機體突觸間隙中5-HT濃度升高來實現(xiàn)[12]。帕羅西汀對腎上腺素能、組胺和膽堿能受體的親和力不高，對心血管系統(tǒng)不良作用較小，是臨床治療圍絕經(jīng)期抑郁的一線用藥[13]。從既往研究看，單用SSRIs類藥物治療抑郁經(jīng)常療效欠佳，和非經(jīng)典抗精神病藥物聯(lián)用可以增加治療效果[14-15]。奧氮平作為新一代非經(jīng)典抗精神病藥物，自1996年用于臨床治療中，常使用小劑量作為抗抑郁藥物增效劑使用。它對DA受體、α-腎上腺素受體和5-HT受體都具有較高的親和力，在機體內(nèi)對5-HT2A受體起抑制作用，并選擇性激活5-HT1A受體，對抑郁情緒和焦慮癥狀有明顯的緩解作用[16]。低劑量水平的奧氮平可以刺激突觸前膜5-HT自身受體，使其活性增強；而對于對突觸后膜5-HT自身受體也有刺激作用，但和前者相比則弱了許多，因此可以提高體內(nèi)五羥色胺水平，進而改善抑郁情緒[17]。另外，奧氮平可以選擇性拮抗前額葉抗5-HT2A受體，并且抑制多巴胺分泌以及多巴胺神經(jīng)元放電，促進大腦額葉皮層去甲腎上腺素釋放，在增加抗抑郁效果的同時，很少有錐體外系不良反應，有助于提高藥物治療安全性和依從性[18-19]。同時，奧氮平在和相關受體結(jié)合后，對5-HT3、DA受體、組胺受體、腎上腺素能受體起到拮抗效果，使其胃腸道不良反應大大減弱，這一優(yōu)勢可以降低帕羅西汀帶來的胃腸道反應，從而產(chǎn)生相互協(xié)同的作用。

抗抑郁藥物大都2～4周起效，若有效則維持治療相同劑量治療至第4周，再評估是否進行劑量調(diào)整[20]；若第4周無效則考慮換藥[21]；其不良反應發(fā)生時間靠前且集中，72.8%在前40 d內(nèi)發(fā)生[22-23]。目前我國抑郁患者住院平均為24.5 d，且有逐步縮短趨勢[24]。本研究重點觀察藥物起效時間和出院時患者狀態(tài)，故綜合考慮選擇4周為研究時限。本研究顯示，在女性圍絕經(jīng)期住院患者中，合用低劑量奧氮平后，帕羅西汀的最終使用劑量降低，緩解抑郁癥狀速度加快，并提高了患者在出院時自身主觀滿意度，驗證了奧氮平對SSRIs類藥物“增效劑”的作用，實現(xiàn)了抗抑郁藥物“減量、增速、提效”的效果，和研究設想吻合。但2種方案其不良反應區(qū)別不大，和設想有出入，考慮導致這一結(jié)果的因素有兩點：一是和統(tǒng)計樣本量較小有關，二是所選擇的TESS為他評量表，患者有些癥狀較難判斷是否是治療所致，存在誤差可能。但合用奧氮平方案治療4周后，患者自我評價明顯提高，從另一層面暗示聯(lián)用方案的不良反應較對照組低。本研究表明，在女性圍絕經(jīng)期住院患者中，帕羅西汀合并奧氮平的治療方案和單用帕羅西汀方案相比，治療效果好，起效速度快，抗抑郁藥劑量少，不良反應低，患者自我評價也相應改善，值得在臨床推廣和使用。

近年來中醫(yī)手段在治療抑郁障礙方面有獨特效果[25]，故下一步計劃在圍絕經(jīng)期抑郁癥患者住院治療過程中，引入針刺治療和有氧運動治療，利用綜合治療手段改善抑郁癥狀，開拓圍絕經(jīng)期抑郁癥治療的新思路。