老年新型冠狀病毒肺炎患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張建紅，朱立勤，劉子艷，王瑜，劉玉媛

1 天津市第四中心醫(yī)院，天津300140；2 天津市第一中心醫(yī)院

2019 年12 月以來，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在我國及境外迅速蔓延［1］。COVID-19 傳染性強(qiáng)，呼吸道飛沫傳播和接觸傳播是主要的傳播途徑，人群普遍易感。老年人由于免疫力低下且合并基礎(chǔ)疾病較多，罹患新型冠狀病毒感染容易發(fā)展為重型和危重型，病死率高。我國COVID-19 病例數(shù)據(jù)顯示，＞80% 的死亡病例為≥60歲的患者，≥80歲高齡老年患者病死率高達(dá)14.8%［2］。采取積極、適宜的藥學(xué)監(jiān)護(hù)對提高老年患者藥物治療效果、減少藥物不良反應(yīng)和藥物相互作用的發(fā)生非常重要。為了更好地指導(dǎo)老年患者COVID-19 的救治工作，現(xiàn)對老年新型冠狀病毒肺炎患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 重點(diǎn)藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1.1 抗病毒藥物 目前尚無確認(rèn)有效的抗病毒藥物對新型冠狀病毒有效，根據(jù)新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第7 版）［3］，抗病毒藥物可試用α-干擾素、洛匹那韋、利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹以及阿比多爾?？紤]到老年患者常伴有基礎(chǔ)疾病，對藥物耐受性差，可試用不良反應(yīng)相對較少的α-干擾素、洛匹那韋、利托那韋及阿比多爾，療程不超過10 d。

洛匹那韋、利托那韋可大幅升高血漿總膽固醇和甘油三酯水平，引起高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，對于有動脈粥樣硬化等心血管疾病的患者應(yīng)慎重使用，建議老年患者在治療期間定期監(jiān)測總膽固醇和甘油三酯水平［4-5］。另外，有胰腺炎病史患者使用此藥可能導(dǎo)致再發(fā)胰腺炎的風(fēng)險增加?；颊呷绯霈F(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛癥狀或血清脂肪酶、淀粉酶水平升高，提示可能發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)暫停給藥并給予適當(dāng)處理。藥物相互作用方面，應(yīng)當(dāng)注意洛匹那韋是細(xì)胞色素P4503A（CYP3A）酶的底物，利托那韋是CYP3A酶的強(qiáng)抑制劑，因此兩藥與經(jīng)CYP3A 酶代謝的藥物聯(lián)用時需謹(jǐn)慎［6-7］。洛匹那韋、利托那韋禁與鎮(zhèn)靜催眠藥（三唑侖、咪達(dá)唑侖）、抗心律失常藥（胺碘酮）、抗凝藥（利伐沙班）、他汀類藥物（洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀）、抗菌藥物（甲硝唑口服劑型）、α1腎上腺素能受體拮抗劑（阿呋唑嗪）聯(lián)用；兩藥也不推薦與延長QT 間期的藥物（氟喹諾酮、阿奇霉素、克拉霉素）、抗真菌藥物（伏立康唑）聯(lián)用［8-9］。

α-干擾素霧化給藥全身吸收與蓄積較少，不良反應(yīng)較輕，臨床研究尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者在不良反應(yīng)發(fā)生情況方面存在顯著差異，推測老年人使用可能是安全的，但仍應(yīng)警惕其心臟毒性，尤其對于有心律失常病史的老年患者。另外，用藥初期需要密切觀察患者是否有過敏現(xiàn)象，如出現(xiàn)頻繁咳嗽、面色改變、呼吸急促等情況，應(yīng)暫停霧化治療，待緩解后評估是否適合繼續(xù)霧化治療［10］。

阿比多爾是非核苷類廣譜抗病毒藥物，該藥說明書上標(biāo)示65 歲以上老年人用藥安全性尚不明確。但據(jù)俄羅斯學(xué)者研究表明，65 歲以上老年人群使用阿比多爾耐受性較好，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)［11］。CYP3A4 是阿比多爾的主要代謝酶，研究者建議，該藥避免與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑（如伊曲康唑）或誘導(dǎo)劑（如利福平）聯(lián)用。另外，阿比多爾對尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A9（如雌性激素藥物雌酮、炔雌醇）和UGT2B7（如納洛酮及其他嗎啡衍生物，非甾體抗炎藥如布洛芬、丙戊酸鈉等）表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用［12］，因此，阿比多爾與以UGT1A9、UGT2B7 為主要代謝途徑的藥物聯(lián)合用藥時，應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測。

1.2 糖皮質(zhì)激素 新型冠狀病毒感染早期，主要是靠人體免疫系統(tǒng)抵御病毒，使用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能受到抑制，病毒的清除速度減緩，故不建議早期給予糖皮質(zhì)激素治療。但當(dāng)病情發(fā)展到重癥期、危重癥期時，患者體內(nèi)可能發(fā)生炎癥因子風(fēng)暴，此時可短期使用小劑量糖皮質(zhì)激素抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)［13］。鑒于糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)及與其他藥物的相互作用，在給老年患者用藥時，需給予特別的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)消化性潰瘍的產(chǎn)生，或者加重已存在的消化性潰瘍癥狀，引起出血、穿孔。老年人腸胃比較脆弱，而且老年性消化性潰瘍癥狀不典型，建議應(yīng)用抑酸藥、胃黏膜保護(hù)劑等預(yù)防消化性潰瘍，同時觀察是否有黑便，以便及時發(fā)現(xiàn)潰瘍所致的出血情況。甲潑尼龍等糖皮質(zhì)激素主要通過CYP3A4 代謝，若同時使用具有肝藥酶抑制作用的藥物（如利托那韋）可使激素血藥濃度增加，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險增加。另外，使用糖皮質(zhì)激素時需控制滴注速度，滴注過快可導(dǎo)致電解質(zhì)平衡改變或心肌中毒甚至發(fā)生心源性猝死［14］。

1.3 中藥《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第7 版）》推薦了數(shù)種中藥湯劑、口服中成藥及中藥注射劑治療COVID-19。老年患者由于生理功能減退、器官衰竭及多臟器共病，在治療過程中會涉及多種藥物的聯(lián)合使用，需關(guān)注藥物之間有無相互作用及臨床用藥的注意事項。清熱解毒劑（連花清瘟膠囊/顆粒、金花清感顆粒、疏風(fēng)解毒膠囊/顆粒）主治證型基本一致，應(yīng)避免疊加使用。另外，連花清瘟膠囊（顆粒）、金花清感顆粒等中成藥中含有麻黃、甘草等成分，與某些化學(xué)藥物如強(qiáng)心苷類、抗心律失常藥合用可能誘發(fā)強(qiáng)心苷中毒和心律失常。甘草還具有肝藥酶誘導(dǎo)作用，可能使華法林、苯巴比妥等藥物的代謝加快而影響藥效［15］。中藥注射劑應(yīng)盡量單獨(dú)使用，不宜與其他藥物在同一容器中混合輸注，如確需聯(lián)合用藥時，需用適量稀釋液對輸液管道進(jìn)行沖洗，避免可能出現(xiàn)的相互作用。生脈注射液、參附注射液含人參、紅參，與抗心律失常藥物、強(qiáng)心苷類藥物等合用會使其藥理作用增強(qiáng)，增加毒性反應(yīng)。另外，人參、紅參具有促進(jìn)凝血功能的作用，可使抗凝藥效減弱；而血必凈注射液中含多種活血成分（紅花、丹參），可增加抗凝藥效［16］。因此，使用抗凝藥物治療的老年患者應(yīng)注意上述中藥注射劑對凝血功能的影響。

2 合并其他疾病時的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

《新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案（試行第7版）》中指出，患有基礎(chǔ)疾病的老年人更加容易感染COVID-19，特別是高血壓、冠心病、糖尿病的患者，一旦感染容易發(fā)展為重癥，因此，應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)合并基礎(chǔ)疾病老年患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

2.1 合并心血管疾病 對于疑似或確診COVID-19伴急性ST段抬高型心肌梗死的老年患者，如具有溶栓適應(yīng)證，建議首選第3 代溶栓劑。溶栓期間應(yīng)密切監(jiān)測血壓、脈率，觀察是否有出血傾向、過敏反應(yīng)等，如有異常應(yīng)立即停藥，并給予恰當(dāng)處理?？寡“逅帒?yīng)在溶栓治療1 d 后應(yīng)用。使用氯吡格雷期間需注意有無出血等不良反應(yīng)，同時，因該藥進(jìn)入機(jī)體后必須經(jīng)過肝臟代謝才能發(fā)揮作用，故需監(jiān)測患者肝功能指標(biāo)。COVID-19 合并心房顫動患者可根據(jù)非瓣膜性房顫患者卒中風(fēng)險評分決定是否進(jìn)行抗凝治療［17］。如使用華法林抗凝，應(yīng)注意藥物對華法林的影響。一些廣譜抗菌藥物、抗抑郁藥物、胃酸分泌抑制劑可增強(qiáng)華法林抗凝作用；雌激素、維生素K制劑等藥物則可減弱華法林的抗凝作用。影響華法林對房顫患者抗凝效果的因素較多，藥師需全程參與抗凝藥物的管理，使抗凝治療更加安全、有效［18］。

2.2 合并糖尿病輕型和普通型COVID-19 合并糖尿病患者可繼續(xù)維持原有口服用藥方案或胰島素治療方案，依照控制目標(biāo)調(diào)整血糖水平，適當(dāng)增加血糖監(jiān)測頻次。對于血糖水平波動大的患者，建議皮下注射胰島素，采用三短一長強(qiáng)化胰島素治療方案。重癥、危重癥COVID-19合并糖尿病患者應(yīng)該即刻實行嚴(yán)格觀察措施，監(jiān)測血糖水平，建議持續(xù)靜脈胰島素輸注，根據(jù)血糖監(jiān)測情況調(diào)整胰島素劑量。若存在嚴(yán)重糖代謝紊亂伴水、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂，應(yīng)進(jìn)行胰島素靜注治療，同時積極補(bǔ)液，糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂［19-20］。圍術(shù)期患者、低血糖高?；颊?、高齡患者以及其他需要呼吸支持的危重癥患者應(yīng)在遵循嚴(yán)格監(jiān)測血糖的基礎(chǔ)上實施個體化治療方案。另外，洛匹那韋、利托那韋、α-干擾素具有升高血糖的作用，對于血糖控制不佳的COVID-19患者需要權(quán)衡利弊是否使用［21］。

綜上所述，老年COVID-19 患者由于基礎(chǔ)疾病多，病情重，對藥物治療方面的個體化需求更為迫切。臨床藥師應(yīng)關(guān)注各種藥物間的相互作用及不良反應(yīng)，同時關(guān)注老年患者的肝腎功能情況，結(jié)合患者病理生理特點(diǎn)制訂個體化的用藥方案，并對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提高用藥安全性。