不同血尿酸水平對(duì)骨代謝指標(biāo)及骨密度的影響

馬學(xué)芹，劉翠明，唐正和，吳融花，董麗華

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬萊鋼醫(yī)院，濟(jì)南271104

高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征，近年發(fā)病率明顯上升且呈年輕化趨勢(shì)［1-2］。高尿酸血癥不僅是痛風(fēng)的主要病因，也可引起多系統(tǒng)受累。骨質(zhì)疏松癥是最常見(jiàn)的代謝性骨病，由骨質(zhì)疏松癥引起的嚴(yán)重骨折有較高的致殘率與病死率，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)尿酸與骨代謝之間關(guān)系密切，但針對(duì)不同血尿酸水平對(duì)骨代謝指標(biāo)及骨密度（BMD）影響的研究較少。因此，本研究觀察了不同血尿酸水平對(duì)骨代謝指標(biāo)及BMD的影響，以期為防治骨質(zhì)疏松癥提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料與分組 選取2018 年1 月—2019 年8 月山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬萊鋼醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的中青年（30～50 歲）高尿酸血癥患者182 例納入A組，其中男92 例、年齡（40.34 ± 8.12）歲，女90 例、年齡（39.93 ± 7.91）歲。選擇尿酸正常的中青年體檢人群124 例納入B 組，其中男63 例、年齡（40.46 ±8.52）歲，女61 例、年齡（40.17 ± 8.11）歲。排除應(yīng)用苯溴馬隆、別嘌呤醇降尿酸治療者或有糖皮質(zhì)激素、利尿劑、氟化物長(zhǎng)期用藥史者，合并腎病、肝病、營(yíng)養(yǎng)不良、甲狀旁腺疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)、垂體功能異常、糖尿病、冠心病、高血壓、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、Paget"s 骨病、腫瘤病史、非創(chuàng)傷性骨折患者及長(zhǎng)期臥床者。根據(jù)高尿酸血癥分層及達(dá)標(biāo)治療原則［2］，將A 組分為A1組60例（≥540 μmol/L），男30 例、年齡（40.21 ± 8.30）歲，女30例、年齡（40.12 ±8.48）歲；A2 組60 例（480～539 μmol/L），男30 例、年齡（40.09 ± 7.65）歲，女30 例、年齡（39.97 ± 7.42）歲；A3 組62 例（420～479 μmol/L），男32 例、年齡（40.13 ± 8.29）歲，女30例、年齡（40.02 ± 7.97）歲。將B 組分為B1 組61 例（360～419 μmol/L），男31 例、年齡（40.64 ± 7.43）歲，女30例、年齡（40.73 ± 7.95）歲；B2 組63 例（202～359 μmol/L），其中男32 例、年齡（39.83 ± 8.37）歲，女31 例、年齡（39.76 ± 8.63）歲。各組性別、年齡資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過(guò)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 骨代謝指標(biāo)及BMD 檢測(cè) 所有受試者禁食8 h 以上，于清晨抽肘靜脈血10 mL。血液標(biāo)本經(jīng)離心后留取上清液，置于-80 ℃冷藏備用。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)骨代謝指標(biāo)包括血清骨鈣素（OC）、Ⅰ型前膠原氨基末端肽（PINP）、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽（β-CTX）、25（OH）D3、甲狀旁腺激素（PTH），嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。采用雙能X線吸收法測(cè)定橈骨遠(yuǎn)端1/3處BMD，用T值表示。T值=（測(cè)定值－峰值）/正常成人的標(biāo)準(zhǔn)差。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，多個(gè)樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同血尿酸水平者骨代謝指標(biāo)及BMD比較 詳見(jiàn)表1。

表1 各組骨代謝指標(biāo)及BMD比較（）

表1 各組骨代謝指標(biāo)及BMD比較（）

注：與B1組相比，*P＜0.05；與B2組相比，#P＜0.05；與A3組相比，△P＜0.05；與A2組相比，☆P＜0.05；與同組女性相比，**P＜0.05。

組別A1組BMD-1.69 ± 0.83*#△☆-1.79 ± 0.85**-1.67 ± 0.78-1.07 ± 0.67*#△-1.12 ± 0.71-1.01 ± 0.69-0.64 ± 0.43#-0.67 ± 0.48-0.59 ± 0.54-0.62 ± 0.46#-0.60 ± 0.48-0.64 ± 0.43-1.57 ± 0.79-1.38 ± 0.70**-1.54 ± 0.82 n男 女A2組男 女A3組男 女B1組男 女B2組男 女60 30 30 60 30 30 62 32 30 61 31 30 63 32 31 OC（ng/mL）19.32 ± 8.76*#△☆18.45 ± 8.54**20.97 ± 8.73 23.31 ± 9.06*#△23.09 ± 8.97 22.96 ± 9.11 25.54 ± 9.75#25.17 ± 9.78 25.68 ± 8.94 25.96 ± 8.92#25.90 ± 8.97 25.35 ± 9.01 21.17 ± 9.03 22.11 ± 10.01**18.65 ± 8.96 PINP（ng/mL）31.14 ± 10.32*#△☆29.03 ± 10.01**32.36 ± 9.91 40.35 ± 9.86*#△40.53 ± 9.23 39.85 ± 8.79 46.78 ± 9.07#46.70 ± 8.54 46.86 ± 9.11 46.83 ± 8.95#46.95 ± 8.76 45.98 ± 8.93 35.91 ± 9.78 36.87 ± 8.96**34.06 ± 9.92 β-CTX（ng/mL）0.83 ± 0.26*#△☆0.91 ± 0.30**0.78 ± 0.28 0.60 ± 0.24*#△0.65 ± 0.26 0.59 ± 0.27 0.52 ± 0.29#0.54 ± 0.25 0.51 ± 0.30 0.48 ± 0.21#0.47 ± 0.24 0.50 ± 0.19 0.71 ± 0.30 0.69 ± 0.29**0.76 ± 0.34 25（OH）D3（ng/mL）25.16 ± 6.73 25.74 ± 6.87 25.03 ± 7.14 26.01 ± 6.06 26.06 ± 6.19 25.87 ± 6.01 26.32 ± 6.50 26.16 ± 6.49 26.70 ± 7.03 25.97 ± 6.92 25.88 ± 6.09 26.37 ± 6.04 25.89 ± 6.01 26.32 ± 6.55 26.18 ± 6.34 PTH（pg/mL）38.62 ± 10.24 38.02 ± 9.91 38.94 ± 10.02 38.09 ± 9.79 38.35 ± 9.78 37.97 ± 8.79 37.94 ± 10.13 37.96 ± 9.02 37.57 ± 10.01 38.27 ± 9.76 38.16 ± 9.78 38.43 ± 9.70 37.92 ± 9.84 38.06 ± 9.79 37.89 ± 9.93

2.2 A 組、B組血尿酸水平與骨代謝指標(biāo)及BMD 的相關(guān)性 A 組血尿酸水平與OC、PINP、BMD 呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.489、-0.387、-0.425，P均＜0.01），與β-CTX 呈正相關(guān)（r=0.327，P=0.001）。B 組血尿酸水平與OC、PINP、BMD 呈正相關(guān)（r分別為0.411、0.516、0.523，P均＜0.01），與β -CTX 呈 負(fù) 相 關(guān)（r=-0.502，P＜0.001）。

3 討論

尿酸作為參與代謝的重要物質(zhì)，與多種臨床疾病的發(fā)病有關(guān)［3］，但尿酸水平對(duì)骨質(zhì)疏松癥的影響還未明確。骨代謝標(biāo)志物可作為骨質(zhì)疏松癥及骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［4］。骨代謝標(biāo)志物主要由成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞分泌，在骨代謝中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，包括骨形成標(biāo)志物、骨吸收標(biāo)志物等，能較好地反映骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，為骨質(zhì)疏松癥診斷及治療評(píng)價(jià)的良好指標(biāo)［5］。鑒于骨代謝調(diào)節(jié)過(guò)程中年齡為重要相關(guān)因素，本研究選取了中青年人為觀察對(duì)象，以避免年齡因素對(duì)骨代謝的影響。

OC、PINP 能夠直接反映成骨細(xì)胞活性和骨形成情況，是反映骨形成的敏感指標(biāo)，與BMD 呈正相關(guān)［5］。β-CTX 是骨吸收的重要指標(biāo)，對(duì)臨床評(píng)估骨轉(zhuǎn)換相關(guān)疾病有重要意義，其升高提示有一定的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6］。本研究結(jié)果顯示，A1 組OC、PINP、BMD 水平均低于B1 組、B2 組和A2 組、A3 組，β-CTX 水平高于B1 組、B2 組和A2 組、A3 組，提示高尿酸水平（≥540 μmol/L）下骨形成能力降低，骨吸收能力增強(qiáng)，過(guò)高濃度的尿酸水平可抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收，降低BMD，增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，氧化應(yīng)激等因素可能增加骨吸收并減少骨形成，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)［7］。本研究中，B2 組OC、PINP、BMD低于B1 組，β-CTX 高于B1 組，提示正常低水平尿酸對(duì)骨代謝也有不良影響。YAN 等［8］研究也表明，血尿酸濃度較低可能與BMD 低、臨床骨折發(fā)生率高有關(guān)，且骨折患者血尿酸水平較無(wú)骨折患者低。本研究結(jié)果還顯示，A3 組與B1 組的OC、PINP、BMD、β-CTX 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明血尿酸在正常高值或偏高于正常水平時(shí)，骨形成能力增強(qiáng)，BMD 升高，提示尿酸水平在此范圍內(nèi)可促進(jìn)骨形成，有助于降低骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9-11］。

維生素D 和PTH 是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要激素。本研究發(fā)現(xiàn)，各組的PTH 及25（OH）D3水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者研究不一致［12］。推測(cè)原因，一是作用的雙重性，PTH的生物效應(yīng)取決于其作用劑量，其對(duì)骨形成和骨吸收具有雙重效應(yīng)；二是分泌的多控性，PTH及25（OH）D3的分泌受多種因素的調(diào)節(jié)。具體原因有待進(jìn)一步明確。

本研究對(duì)不同性別研究對(duì)象的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，A1 組中男性與女性相比，OC、PINP、BMD降低，β-CTX 升高，提示在尿酸水平≥540 μmol/L 的男性，其骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，可能與過(guò)高濃度的尿酸導(dǎo)致男性睪酮水平低下有關(guān)，而睪酮缺乏是骨質(zhì)疏松癥的重要原因之一［13］。B2 組女性較男性O(shè)C、PINP、BMD 降低，β-CTX 升高，提示在尿酸水平＜359 μmol/L 的人群中，女性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于男性，可能因?yàn)槟蛩崴浇档蜏p弱了雌激素的作用，而雌激素作用漸弱可使破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，骨丟失加速，增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［14］。

本研究Pearson 相關(guān)分析顯示，A 組血尿酸水平與OC、PINP、BMD 呈負(fù)相關(guān)，與β-CTX 呈正相關(guān)，提示在高尿酸血癥患者中，血尿酸水平越高，OC、PINP、BMD 越低，β-CTX 越高，骨折風(fēng)險(xiǎn)越高。尤其血尿酸水平高于540 μmol/L 時(shí)，對(duì)骨代謝起到一定不利影響。可能原因如下：①尿酸鹽晶體促進(jìn)破骨細(xì)胞生長(zhǎng)和成骨細(xì)胞活性降低，對(duì)骨代謝有一定的負(fù)面影響［15］；②血尿酸升高與BMD 呈負(fù)相關(guān)［16］，是BMD 下降的危險(xiǎn)因素；③高尿酸通過(guò)氧化應(yīng)激影響骨代謝，是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［17］；④尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎臟，使1a-羥化酶活性下降，導(dǎo)致腸道吸收鈣能力漸弱，影響骨代謝。本研究還發(fā)現(xiàn)，B 組血尿酸水平與OC、PINP、BMD 呈正相關(guān)，與β-CTX 呈負(fù)相關(guān)，提示在正常范圍內(nèi)，血尿酸水平越低，OC、PINP、BMD越低，β-CTX越高，骨折風(fēng)險(xiǎn)越高，血尿酸在正常低值時(shí)較正常高值時(shí)骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。低水平的尿酸可以降低BMD，這可能是因?yàn)槟蛩釁⑴c氧化還原反應(yīng)，有抗DNA 損傷作用，對(duì)骨代謝有利［18］。

總之，上述研究結(jié)果表明，不同濃度的尿酸水平對(duì)骨代謝的影響有所差異，一定范圍內(nèi)的尿酸濃度對(duì)骨代謝有保護(hù)作用，而男性尿酸水平過(guò)高或女性尿酸水平過(guò)低可能對(duì)骨代謝也有不良影響，這為臨床防治骨質(zhì)疏松癥提供了新思路。此外，本研究尚存在些許不足，血尿酸水平與骨代謝指標(biāo)、BMD 之間聯(lián)系的具體機(jī)制尚未完全明確，且本研究樣本量有限，要找到防治骨質(zhì)疏松癥的最佳尿酸水平，尚需大樣本的臨床研究進(jìn)一步探索。