右美托咪定對老年患者腹腔鏡膽囊切除日間手術后早期認知功能的改善作用及機制

王凱，高紅梅，賀廣寶，李先華，李波，晨光，鮑楊

上海健康醫(yī)學院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院，上海201800

術后認知功能障礙（POCD）是手術患者常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴重影響患者預后，甚至導致患者殘疾和死亡［1-2］。POCD 發(fā)病機制復雜，高齡和炎癥反應被認為是重要的相關因素［3-4］。手術人群的老齡化增加了POCD 發(fā)生的風險，老年患者神經(jīng)系統(tǒng)功能減退和手術創(chuàng)傷引起的神經(jīng)炎癥在POCD中起關鍵作用［5］。隨著日間手術的廣泛開展，大量微創(chuàng)短小手術被納入日間手術范疇，老年患者日間手術后POCD 發(fā)生情況也越來越受到重視。有研究表明，右美托咪定可通過減輕神經(jīng)炎癥反應從而減少POCD 的發(fā)生［6］，但是其在日間手術中的應用相關研究較少。因此，本研究觀察了右美托咪定對腹腔鏡膽囊切除術（LC）日間手術患者術后早期認知功能的改善作用，并初步探討主要作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年4月—2018年12月行全麻下LC 日間手術的患者59 例，男26 例、女33 例，年齡65～74歲，ASA Ⅰ～Ⅱ級。排除既往有神經(jīng)功能損傷、嗜酒、藥物依賴、精神病史或神經(jīng)疾病史者，術中低血壓總時間≥10 min或出現(xiàn)低氧血癥者，手術時間超過1 h 者，術中轉(zhuǎn)開腹手術的患者，無意愿服從方案或操作的患者。按照隨機數(shù)字表法將59 例患者分為觀察組29例、對照組30例。觀察組男16 例、女13 例，ASA Ⅰ級15 例、Ⅱ級14 例；對照組男10例、女20 例，ASA Ⅰ級14 例、Ⅱ級16 例。兩組患者性別、年齡、ASA 分級、BMI、手術時間、氣腹時間、術后VAS 評分等資料具有可比性。見表1。本研究獲得上海健康醫(yī)學院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會批準，患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 所有患者術前常規(guī)禁食8～10 h，開放靜脈時采血，保留血標本。所有患者均不使用術前用藥，麻醉誘導方式為靜脈給予丙泊酚1～2 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，放置氣管導管。麻醉維持采用靜吸復合方式：吸入七氟醚（2%～4%），瑞芬太尼0.1～0.15 μg/（kg·min）持續(xù)泵注。觀察組誘導后靜脈泵注右美托咪定0.5 μg/kg，15 min 泵注完全。術中維持患者生命體征穩(wěn)定，術畢停止維持用藥。術中通氣均采用容量控制模式，潮氣量8～10 mL/kg，頻率12～16 次/分，吸呼比1∶2，指脈搏氧飽和度（SpO2）維持在95% 以上，呼末二氧化碳分壓（PETCO2）維持在35～40 mmHg。術中常規(guī)監(jiān)測心電圖（ECG）、血壓（BP）、SpO2、PETCO2。術中根據(jù)手術情況調(diào)整麻醉藥物劑量和補液速度，維持血流動力學穩(wěn)定。手術切皮前靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg超前鎮(zhèn)痛，術畢切口局部麻醉，兩組患者均不使用鎮(zhèn)痛泵。

表1 兩組患者一般資料比較（）

表1 兩組患者一般資料比較（）

組別對照組觀察組年齡（歲）68.8 ± 3.0 68.7 ± 2.6 BMI（kg/m2）23.5 ± 3.1 24.3 ± 2.9手術時間（min）46.3 ± 16.2 43.7 ± 15.9氣腹時間（min）34.1 ± 12.6 32.4 ± 13.9術后1 h VAS（分）2.1 ± 0.9 1.8 ± 0.8術后24 h VAS（分）1.4 ± 0.9 1.4 ± 0.7

1.3 認知功能評價方法 分別于術前1 d 及術后24 h 采用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分評價認知功能。MMSE評分越高說明認知功能更好［7］。

1.4 外周血炎癥因子檢測方法 分別于麻醉誘導前、術后6 h、術后24 h 抽取患者靜脈血6 mL，置于抗凝管和促凝管中各3 mL，30 min 內(nèi)送檢。樣本以2 000 r/min、4 ℃離心10 min，提取血清（抗凝管）、血漿（促凝管），-80 ℃保存。采用ELISA 法檢測血漿胰島素樣生長因子1（IGF-1）和血清白細胞介素（IL）6、IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用成組t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術前后MMSE 評分比較 觀察組手術前后MMSE 評分分別為（27.8 ± 1.8）、（27.6 ± 2.2）分，對照組分別為（27.9 ± 1.6）、（26.2 ± 2.1）分，觀察組術后MMSE評分高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組外周血IGF-1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平比較 兩組術后6 h 外周血IGF-1 低于麻醉誘導前，IL-1β、IL-6 水平高于麻醉誘導前，對照組術后6 h TNF-α 水平高于麻醉誘導前；兩組術后24 h 外周血IL-1β、IL-6、TNF-α 水平低于術后6 h，對照組術后24 h IGF-1 水平高于術后6 h（P均＜0.05）。觀察組術后6 h IGF-1 水平高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組外周血IGF-1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較（μg/L，）

表2 兩組外周血IGF-1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較（μg/L，）

注：與同組麻醉誘導前相比，*P＜0.05；與同組術后24 h相比，#P＜0.05；與同時點對照組相比，△P＜0.05。

組別觀察組麻醉誘導前術后6 h術后24 h對照組麻醉誘導前術后6 h術后24 h IGF-1 IL-1β IL-6 TNF-α 220.3 ± 92.4 199.5 ± 74.4*△180.0 ± 65.9 60.2 ± 17.7 69.4 ± 17.1*#64.6 ± 21.5 20.5 ± 9.0 22.1 ± 8.4*#21.1 ± 8.3 605.9 ± 203.0 639.7 ± 171.6#571.2 ± 219.0 524.6 ± 164.4 590.0 ± 186.7*#536.4 ± 231.7 201.5 ± 80.5 158.3 ± 69.2*#189.6 ± 58.5 60.2 ± 15.4 79.9 ± 34.3*#70.8 ± 39.6 20.5 ± 9.2 23.2 ± 8.8*#20.5 ± 8.2

3 討論

日間手術使得原本需要住院手術的患者只需要在當日入院進行手術，有效節(jié)約了醫(yī)療資源和社會成本，提高了患者的滿意度［8］。LC 由于手術時間短、創(chuàng)傷小、患者術后耐受性好的特點，成為日間手術的典型術式［9］。但這類患者的術后認知狀態(tài)容易被忽視。本研究發(fā)現(xiàn)，老年患者日間手術后仍會出現(xiàn)一定程度上認知功能的降低，并伴隨著相關神經(jīng)炎癥因子的一過性改變。

老年患者是POCD 的高發(fā)人群。一直以來，高齡都被認為是POCD 發(fā)生的獨立危險因素［10］。伴隨著年齡增長，人體大腦自然衰老，出現(xiàn)低降解神經(jīng)炎癥，神經(jīng)炎癥表現(xiàn)為血腦屏障破壞、小膠質(zhì)細胞激活、炎癥因子釋放增加等。中樞炎癥在POCD 的發(fā)生過程中起到了關鍵作用，機制可能在于手術創(chuàng)傷引發(fā)了全身炎癥反應，進而引發(fā)神經(jīng)炎癥［11］，導致POCD 的發(fā)生［12］。臨床研究也證實，患者手術后外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都存在炎癥因子水平升高，并且其改變的程度與認知功能的下降程度有關［3］。

本研究選取炎癥因子IGF-1、IL-6、IL-1β、TNF-α作為觀察指標。IGF-1 是一種具有明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護功能的蛋白活性多肽，能促進神經(jīng)元生長、抑制凋亡、提高興奮性等，其血清水平降低與認知功能改變有關［13］。IL-6、IL-1β 主要是由單核細胞、巨噬細胞及神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生。多項研究證實，術后認知功能的發(fā)生可能與術后患者血清和海馬組織中IL-6、IL-1β 水平升高密切相關，而老化的大腦對細菌感染和手術刺激引起的IL-1β 水平升高更加敏感。TNF-α是全麻手術中首批被釋放的細胞因子，TNF-α的釋放破壞了血腦屏障，使巨噬細胞遷移入海馬組織。TNF-α是慢性神經(jīng)炎癥導致神經(jīng)認知功能障礙過程中的關鍵介質(zhì)。

盡管LC 手術時間短、創(chuàng)傷小，但患者術后仍會出現(xiàn)一定的神經(jīng)炎癥反應［14］，甚至出現(xiàn)術后認知功能的改變［15］。在本研究中，兩組患者術后6 h的炎癥因子水平較術前出現(xiàn)明顯變化，而在術后24 h 又回歸到術前水平。分析這一變化的原因，術后6 h炎癥因子水平升高應是手術創(chuàng)傷和術后炎癥使患者處于免疫應激的狀態(tài)，造成了炎癥因子的大量釋放；而它們在術后24 h 恢復趨近術前水平，應考慮到傷害性刺激的消失及機體的自我調(diào)節(jié)機制。老年人由于機體功能衰退，小膠質(zhì)細胞活化的動態(tài)平衡容易受到影響，使得神經(jīng)炎癥持續(xù)加重，引起認知障礙［16］。

右美托咪定是一種高度選擇性的腎上腺素α2受體激動劑，具有強效的抗炎活性，較之傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜劑，它具有輔助鎮(zhèn)痛、保留呼吸功能等優(yōu)勢，在日間手術中得到了廣泛應用［17］。近年來，大量研究證實，右美托咪定具有潛在的預防POCD 發(fā)生的作用，具體機制尚不明確［18］。本研究同樣證實了這一點，觀察組應用右美托咪定之后，患者血清IGF-1 水平波動較對照組小，術后認知功能也優(yōu)于對照組。

綜上所述，老年患者LC日間手術后會出現(xiàn)一定程度的認知功能改變。術中使用右美托咪定可以有效預防和減少認知功能障礙的發(fā)生，作用機制可能在于其抗炎活性、減少神經(jīng)炎癥因子釋放有關［20］。本研究也存在一些不足之處，如樣本量少且屬于單中心研究，而且本研究僅觀察到術后24 h，即術后早期情況，術后遠期情況仍需進一步明確。