腸道菌群對自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)病影響的研究進(jìn)展

趙慧，梁梅花

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，哈爾濱150000

自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）是最常見的由T細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫疾病，以促甲狀腺激素（TSH）受體抗體（TRAb）、甲狀腺過氧化物抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性確診，主要包括橋本甲狀腺炎（HT）和Graves ?。℅D）。AITD的發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，但是遺傳易感性、環(huán)境因素（包括營養(yǎng)因素）和免疫紊亂被認(rèn)為與該病有關(guān)［1-2］。腸道是人體最大的消化和排泄器官，腸道菌群是存在于人體胃腸道內(nèi)的正常微生物，由細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、病毒等組成。一個成年人的腸道內(nèi)大概有1014個細(xì)菌，約為全身細(xì)胞總數(shù)的10倍，攜帶的基因大約是整個人類基因組的150 倍。腸道大量、多樣化的菌群與宿主構(gòu)成了一個動態(tài)平衡的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)包括免疫系統(tǒng)成熟和功能等多種生理過程并參與構(gòu)成腸道黏膜屏障［3］。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過與宿主基因組和機(jī)體免疫系統(tǒng)之間相互聯(lián)系、相互作用，直接或間接導(dǎo)致胃腸道和腸道外腫瘤及自身免疫性疾?。?］。因此，腸道菌群失衡會影響AITD的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)就腸道菌群對AITD發(fā)病的影響相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AITD的腸道菌群變化

有研究表明，與健康對照相比，GD 患者的類桿菌屬數(shù)量升高、柔嫩梭菌屬數(shù)量降低，這在先前有關(guān)代謝性內(nèi)毒素血癥引發(fā)肥胖和胰島素抵抗的文獻(xiàn)中也有報道［5］。柔嫩梭菌屬于抗炎共生菌，柔嫩梭菌屬數(shù)量下降是哮喘進(jìn)展的主要誘因。相反，暴露于柔嫩梭菌屬有助于預(yù)防哮喘的發(fā)展［6］。GD 患者巴斯德菌科和普雷沃氏菌科數(shù)量明顯高于對照組，這與一項關(guān)于放療對婦科腫瘤患者腸道微生物群影響的研究一致［7］。還有研究表明，GD 患者韋榮球菌科明顯減少，而韋榮球菌科可以誘導(dǎo)T 調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞［8］。GD 患者普雷沃菌屬和嗜血桿菌屬數(shù)量均升高。普雷沃菌屬對植物性食物的消化起著至關(guān)重要的作用，它也被證明可導(dǎo)致自發(fā)性脊柱炎、牙周炎、吸入性肺炎、腦和輸卵管卵巢膿腫［9-10］；嗜血桿菌屬亞型則在人類致命的慢性疾病發(fā)?。ㄌ貏e是腫瘤）中起重要作用，副流感嗜血桿菌屬能夠?qū)е潞粑馈⒚谀蛳到y(tǒng)、生殖器、腦膜炎、肺炎及心內(nèi)膜炎和關(guān)節(jié)炎等傳染病［11］。

ZHAO 等［12］發(fā)現(xiàn)，HT 患者的腸道菌群豐富性和多樣性高于健康對照組。HT 患者中厚壁菌門更豐富，而類桿菌門較少。這些發(fā)現(xiàn)與先前的一項研究一致，該研究報道腸易激綜合征（IBS）和多發(fā)性硬化癥（MS）患者的厚壁菌門數(shù)量顯著增加、類桿菌門數(shù)量顯著減少［13-14］；而且與IBS 一樣，HT 患者厚壁菌門與擬桿菌門的比率（F/B）可以反映疾病嚴(yán)重程度。HT 患者中糞桿菌屬、普雷沃菌屬、考拉桿菌屬豐度均下降?？祭瓧U菌屬可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸，后者是腸上皮特有的營養(yǎng)和能量成分，可以保護(hù)腸黏膜屏障和減輕炎癥［15］。糞桿菌屬可以產(chǎn)生丁酸鹽，維持腸上皮能量代謝和細(xì)胞正常發(fā)育［16］。普雷沃菌屬與腸道中促炎TH17 極化減少、抗炎Treg 和（或）Tr1 細(xì)胞分化及抗炎代謝物的產(chǎn)生有關(guān)［17］。此外，在MS、肝細(xì)胞癌和1 型糖尿病等疾病中，普雷沃菌水平也有所下降［8，18］。因此，這些菌屬豐度降低可能導(dǎo)致HT 患者的腸黏膜屏障被破壞、腸道通透性降低、細(xì)菌及其代謝物移位，從而激活免疫反應(yīng)。此外，ZHANG等［19］提出，腸道菌群的變化與甲狀腺疾病臨床指標(biāo)具有相關(guān)性：卟啉單胞菌的增加與TSH 的升高呈正相關(guān)；游離三碘甲腺原氨酸的升高與鏈球菌的增加呈正相關(guān)，與乳酸桿菌的增加呈負(fù)相關(guān)；克雷伯菌的增加與低密度脂蛋白、TPOAb和TgAb的升高呈正相關(guān)。由此看來，AITD 對腸道菌群的豐富度和多樣性有顯著的影響，腸道菌群水平與甲狀腺疾病臨床指標(biāo)的聯(lián)系進(jìn)一步確定腸道菌群感染與AITD的發(fā)病密不可分。

2 不同腸道菌群感染對AITD發(fā)病的影響

感染因素與許多自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān)。腸道菌群紊亂是AITD發(fā)病的重要環(huán)境因素，不同腸道菌群對疾病發(fā)生發(fā)展起到不同的作用。多數(shù)研究聚焦于耶爾森菌（YE）、幽門螺桿菌（Hp）、乳酸桿菌、雙歧桿菌和分節(jié)絲狀菌（SFB）與AITD發(fā)病的聯(lián)系。

2.1 YE 與AITD 食欲亢進(jìn)、上腹脹滿不適、腹瀉是GD 的主要消化道癥狀，已證實抗生素治療有效，提示GD 與腸道感染有關(guān)。YE 是一種革蘭陰性桿菌，具有嗜淋巴組織特性，在人淋巴組織中生長并引起侵襲性系統(tǒng)疾病，除侵襲小腸、結(jié)腸黏膜外，還可產(chǎn)生腸毒素，引起侵襲性和分泌性腹瀉。自20世紀(jì)70 年代以來，YE 的感染被認(rèn)為與GD 的發(fā)病有關(guān)。并且YE 對GD 的影響不是通過遺傳或環(huán)境因素來發(fā)揮作用，而是作為一個獨立的危險因素影響GD的發(fā)生發(fā)展。一些研究者在感染YE 的患者血清中檢測到甲狀腺上皮細(xì)胞自身抗體，盡管不能排除這些抗體可能是天然存在的自身抗體的可能，但隨后發(fā)現(xiàn)大部分GD 患者也含有YE 抗體，提示YE 抗原與甲狀腺抗原存在交叉反應(yīng)的可能［20］。后來，YE被發(fā)現(xiàn)與TSH 和TRAb 具有高度的結(jié)合位點。動物實驗顯示，YE包膜蛋白免疫后的小鼠可產(chǎn)生TRAb，這支持YE 與TSH 受體（TSHR）分子模擬的概念。同時，生物信息學(xué)分析報告，YE 外膜膜孔蛋白F 蛋白（ompF）和TSHR 之間存在序列同源性區(qū)域，能被TRAb 識別的抗原位于ompF 的190-197 位氨基酸，并且抗ompF 的多聚抗體顯示出具有TSAb 活性［21］。此外，BRIX 等［22］觀察發(fā)現(xiàn)，YE 感染可能會顯著增加GD 的發(fā)病率，其風(fēng)險約增加5 倍，所以減少YE 感染率可能有助于減少或延緩GD的發(fā)病。

2.2 Hp 與AITD Hp 感染在世界范圍內(nèi)廣泛存在，在發(fā)達(dá)國家人群中的發(fā)生率高達(dá)50%，老年人和男性的患病率更高，是導(dǎo)致胃炎、消化性潰瘍和胃癌的原因。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（Cag-A）陽性的Hp 菌株與TPO 有相似的核苷酸序列。這些Hp 可以與甲狀腺抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，Hp 根除治療后，甲狀腺抗體的數(shù)量也會顯著減少［23］。有研究認(rèn)為，攜帶Cag-A 的致病性Hp 菌株與GD 發(fā)病有顯著相關(guān)性，尤其是在甲狀腺功能亢進(jìn)的GD 患者中明顯增加［24］。所以攜帶某些固定基因型的患者，在發(fā)生Hp感染情況下更加容易發(fā)生GD。對于Hp與HT發(fā)病的相關(guān)性，目前仍有爭議［25-26］。Hp 的檢測方法和HT 患者的甲狀腺功能狀態(tài)可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響；此外，結(jié)果也會受到AITD 的發(fā)病機(jī)制中Th 亞群中Th1/Th2 平衡偏移的影響。GD 可能以Th2 型細(xì)胞因子介導(dǎo)的體液免疫為主，HT 可能以Th1 型細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主。AITD 的不同免疫模式誘導(dǎo)了不同細(xì)胞因子的表達(dá)，如GD中主要表達(dá)IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，HT中主要表達(dá)IL-2、IFN-γ和TNF-α。但結(jié)合多數(shù)研究結(jié)果，仍可認(rèn)為減少Hp感染在一定程度上可以預(yù)防AITD的發(fā)生。

2.3 乳酸桿菌、雙歧桿菌與AITD 乳酸桿菌和雙歧桿菌作為典型的益生菌，具有生物屏障、營養(yǎng)、抗腫瘤、免疫增強、改善腸道功能、抗衰老等多種重要的生理功能。盡管乳酸桿菌和雙歧桿菌具有較好的應(yīng)用安全性，但當(dāng)一些因素（包括休克、腸外營養(yǎng)、腸上皮損傷、抗生素治療等）使腸道通透性增加時，這些菌種可以穿過腸上皮屏障進(jìn)入腸腔，由于系統(tǒng)免疫不耐受從而成為潛在致病菌［27］。血清中雙歧桿菌和乳酸桿菌的特異性抗體的發(fā)現(xiàn)與人類體內(nèi)已經(jīng)建立的對共生菌群免疫耐受的現(xiàn)象相違背［28］。2011年，KISALEVA 等［29］明確提出了雙歧桿菌和乳酸桿菌菌株與人甲狀腺TPO 和Tg具有結(jié)構(gòu)同源性，可以通過分子模擬和交叉反應(yīng)觸發(fā)AITD。KISELEVA等［30］通過實驗進(jìn)一步補充證明了此種同源性的蛋白質(zhì)為α-1，6-葡萄糖。因此，在AITD 遺傳易感性條件下，慢性或急性腸道炎癥是雙歧桿菌和乳酸菌通過分子模擬機(jī)制誘導(dǎo)AITD 的易感因素。但是當(dāng)避免上述腸道炎癥刺激后，益生菌混合物的使用就可以通過調(diào)節(jié)IL-10 表達(dá)來降低對自身免疫性疾病的易感性，例如1 型糖尿病和結(jié)腸炎［31］。通過口服表達(dá)特定自身抗原的益生菌從而控制腸道微生物群的組成有望治療這些自身免疫性疾?。?2］。由此看來，探索益生菌對AITD的影響也有重要意義。

2.4 SFB 與AITD SFB 是一種革蘭陽性、厭氧、產(chǎn)孢子菌，存在于多種脊椎動物小腸內(nèi)，屬于腸道共生菌，一般在宿主內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定時緊緊定植于回腸末端。自身免疫性疾?。ㄓ绕涫荊D）的發(fā)病與CD4+T細(xì)胞亞群（Th1/Th2）失衡有關(guān)。SFB 定植提高了Th1 分泌IFN-γ 的水平，Th17 分泌IL-17、IL-22 的水平，以及小腸、結(jié)腸固有層淋巴細(xì)胞中Th 的數(shù)量。有研究者把單一定植SFB小鼠的糞便以口腔法感染不含SFB 的小鼠后，小鼠在回腸末端檢測到了SFB，并且在小腸固有層觀察到了Th17的強烈分化；當(dāng)腸道內(nèi)定植的SFB 越多，固有層檢測到的Th17 越多，而在固有層Th17 較少的腸道內(nèi)則缺乏SFB 的定植［33］。其原因可能是SFB的定植促進(jìn)了回腸末段血清淀粉樣蛋白A（SAA）的產(chǎn)生，SAA 激活腸道樹突細(xì)胞產(chǎn)生大量的刺激Th17 產(chǎn)生的上游因子（IL-6、IL-23），以利于Th17 的分化與成熟。Th17 作為一種新的CD4+T 細(xì)胞亞群，可參與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)并且在自身免疫性疾病中發(fā)揮非常重要的作用。比如由于SFB 定植引起Th17 增多使得活化的B 細(xì)胞產(chǎn)生抗類風(fēng)濕因子的相關(guān)抗體，并導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生。SFB 的定植密度越高，其定植部位的Th17 及其細(xì)胞因子IL-17、IL-22 就會相應(yīng)增加，參與自身免疫性疾病的發(fā)病。而且SFB所誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗菌肽也可以破壞敏感宿主的免疫穩(wěn)態(tài)，造成對自身抗原的攻擊，介導(dǎo)自身免疫疾病的發(fā)生［34］。目前對于SFB 定植引起Th17介導(dǎo)的GD的相關(guān)致病模式還沒有明確的結(jié)論，但是Th17 和AITD 共同涉及包括IL-23/IL-17 炎癥軸在內(nèi)的一個巨大的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，SFB 定植與AITD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

綜上所述，腸道菌群與AITD 之間存在明顯關(guān)聯(lián)。腸道菌群的組成和代謝物影響AITD發(fā)生、發(fā)展的方方面面，而全身炎癥本身也可引起腸道菌群失衡。因此，通過改變腸道微生物群，有可能改善AITD 患者的預(yù)后。臨床上的糞便微生物群移植（FMT）是一種引入健康捐贈者的腸道微生物群以重建腸道穩(wěn)定微生物群落的方法，該法既往用于治療艱難梭菌感染及潰瘍性結(jié)腸炎、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。FMT 改變腸道微生物群組成后，可以降低TNF、IL-1β 和IFN-γ 等促炎細(xì)胞因子水平，并激活不同的免疫介導(dǎo)途徑，啟動腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)［35］。因此，在AITD 引起腸通透性增加后，F(xiàn)MT 有望通過重塑腸道微環(huán)境，改善區(qū)域免疫系統(tǒng)功能，矯正免疫穩(wěn)態(tài)，但前提條件是需要進(jìn)一步研究來驗證腸道菌群是觸發(fā)AITD 的表觀遺傳因素的假設(shè)。