藥物療法在頭頸部鱗癌治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

趙國(guó)發(fā)，王曉芳，張蕾，李楠，賈友超

河北大學(xué)附屬醫(yī)院/河北省腫瘤放化療機(jī)制與規(guī)程研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北保定071000

頭頸部鱗癌（HNSCC）是一種具有分子異質(zhì)性和腫瘤-宿主相互作用特征的免疫抑制疾病，其發(fā)病率及死亡率逐年上升，現(xiàn)已成為全球第六大常見癌癥和第八大癌癥死亡原因［1］。早期HNSCC 的治療主要是外科手術(shù)和放射治療，但由于大部分患者在確診時(shí)疾病已經(jīng)進(jìn)展，手術(shù)效果差，5 年生存率不足40%［2］，而晚期以鉑為基礎(chǔ)的化療預(yù)后不佳，中位生存期僅為10 個(gè)月，兩年生存率不足20%，因此HN?SCC 的治療亟需新藥突破。近年來，隨著生物科學(xué)的突飛猛進(jìn)，人們對(duì)HNSCC 的發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)上升到了一個(gè)新的高度，新的治療方案和藥物如分子靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等被應(yīng)用于HNSCC 的治療，明顯改善了患者的生存預(yù)后，延長(zhǎng)了生存時(shí)間?，F(xiàn)將藥物療法在HNSCC 治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述，旨在總結(jié)有效的HNSCC 藥物治療方法，為指導(dǎo)臨床用藥提供新思路。

1 輔助化療藥物在HNSCC治療中的應(yīng)用

晚期高危HNSCC 患者術(shù)后輔助化療的目的在于消除手術(shù)無(wú)法清除的微小病灶，減少?gòu)?fù)發(fā)幾率并延長(zhǎng)患者OS，理論上會(huì)帶來獲益。目前NCCN 指南推薦的術(shù)后同步放化療的指征為：①術(shù)后切緣陽(yáng)性；②有淋巴結(jié)包膜外侵犯。常用的輔助化療藥物包括順鉑、5-FU、氨甲喋呤、博來霉素等，化療方案可根據(jù)患者具體情況選擇順鉑+5-FU、氨甲喋呤+5-FU 或博來霉素+氨甲喋呤，但其具體臨床治療效果還需前瞻性研究加以探索。RTOG 95-01 和EORTC 22931 試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示，局部晚期HNSCC 術(shù)后大劑量順鉑聯(lián)合放療比單純放療更有效，術(shù)后放化療（CRT）可顯著提高患者的DFS、PFS、OS 和疾病控制率，并降低疾病復(fù)發(fā)率，然而放化療聯(lián)合可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。因此在考慮上述適應(yīng)征的同時(shí)，應(yīng)綜合評(píng)估患者的身體狀況，能否耐受輔助化療相關(guān)不良反應(yīng)，結(jié)合患者實(shí)際情況選擇最佳治療藥物及方案。

2 新輔助化療藥物在HNSCC治療中的應(yīng)用

新輔助化療（NACT）是HNSCC 綜合治療的重要組成部分，對(duì)NACT 藥物敏感的患者可在短時(shí)期內(nèi)降低腫瘤負(fù)荷并減輕由腫瘤引起的各種癥狀，顯著提高手術(shù)切除率、放療敏感性和總生存期，并且對(duì)亞臨床轉(zhuǎn)移灶也有一定的作用；反之，若患者對(duì)NACT藥物不敏感，可能會(huì)延誤手術(shù)治療時(shí)機(jī)，同時(shí)，由于化療藥物具有較強(qiáng)的不良作用，可能會(huì)影響后續(xù)治療的正常周期，而降低整體治療效果，所以選擇合適的NACT 藥物及方案非常重要。目前臨床常用的NACT 藥物包括鉑類、5-FU 以及多西他賽，臨床上多采用鉑類聯(lián)合5-FU或三者聯(lián)合的方案進(jìn)行治療。

2.1 順鉑和5-FU（PF 方案）在HNSCC 治療中的應(yīng)用 一項(xiàng)針對(duì)T2～T4、N0～N2 期口腔鱗癌患者的研究［3］顯示，與直接手術(shù)相比，術(shù)前PF 方案對(duì)口腔鱗癌的局部復(fù)發(fā)和總生存期沒有顯著影響。在LIC?ITRA 等［4］的研究中出現(xiàn)了相似的結(jié)果，對(duì)于T2～T4期可手術(shù)的口腔鱗癌患者，相比單獨(dú)手術(shù)+放療，3個(gè)周期PF+手術(shù)+放療并未提供明顯的生存獲益，但可以減少對(duì)后續(xù)放療的輻射需求量，手術(shù)下頜保留率更高，進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，具有病理完全反應(yīng)或最小殘留病灶的患者5年無(wú)病生存期（DFS）更長(zhǎng)。

2.2 多西他賽、順鉑和5-FU（TPF 方案）在HNSCC治療中的應(yīng)用 在VERMORKEN 等［5］的研究中，分別將TPF 方案與PF 方案作為晚期局限性不可切除HNSCC 患者的放療前NACT 方案，研究結(jié)果顯示，TPF 組中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為 11.0 個(gè)月，PF 組為8.2 個(gè)月；TPF 方案可降低27%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，中位總生存期（OS）為 18.8 個(gè)月，而 PF 組僅為 14.5 個(gè)月；此外，TPF 組不良反應(yīng)致死率為2.3%，PF 組為5.5%；與PF 方案相比，多西他賽的加入顯著改善了不可切除HNSCC 患者的PFS 和OS。對(duì)于局部晚期可切除人群，部分患者在術(shù)前接受PF 或TPF 方案后可使腫瘤體積縮小、手術(shù)的可操作性更強(qiáng)，與對(duì)NACT 藥物無(wú)應(yīng)答者相比，該類患者具有更好的預(yù)后［6］。有研究［7］還發(fā)現(xiàn)，NACT 一定程度上可以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病理反應(yīng)良好的患者應(yīng)用TPF 方案后可以降低局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，并具有更長(zhǎng)的OS。

3 靶向治療藥物在HNSCC治療中的應(yīng)用

傳統(tǒng)的治療方式都有其局限性，如局部晚期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC 的治療效果往往受到術(shù)后功能損傷和放化療不良反應(yīng)的限制。隨著越來越多的分子致癌靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，分子靶向藥物以其高特異性、低毒性在HNSCC 治療中顯示出強(qiáng)大的潛力。根據(jù)靶標(biāo)特異性的差別，研究人員相繼研發(fā)了多種靶向治療藥物，包括靶向細(xì)胞表面信號(hào)受體藥物、靶向細(xì)胞信號(hào)通路藥物和靶向腫瘤干細(xì)胞藥物等，部分藥物在HNSCC的治療中顯示出了良好的治療效果。

3.1 靶向細(xì)胞表面信號(hào)受體藥物在HNSCC 治療中的應(yīng)用

3.1.1 表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑在HN?SCC治療中的應(yīng)用 EGFR是細(xì)胞表面受體，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、凋亡和血管生成，95%以上的HNSCC 都可以發(fā)現(xiàn)EGRF 的上調(diào)，并與疾病不良預(yù)后相關(guān)，是HNSCC 治療的重要靶點(diǎn)之一。作為目前研究最多的分子靶點(diǎn)，現(xiàn)已有多種靶向藥物可以抑制或下調(diào)EGFR 的表達(dá)。EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制ATP 與酪氨酸激酶結(jié)合，包括可逆EGFR-TKI 吉非替尼和厄洛替尼、可逆的雙重EGFR/HER2-TKI 拉帕替尼與不可逆TKI阿法替尼。有Ⅲ期試驗(yàn)表明，在單藥化療中加入吉非替尼治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性 HNSCC 沒有 OS 獲益［8］。同樣，一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)顯示，單獨(dú)CRT 或與厄洛替尼聯(lián)合應(yīng)用，厄洛替尼并沒有改善完全緩解率和PFS［9］。因此，目前尚無(wú)針對(duì)吉非替尼和厄洛替尼的臨床開發(fā)計(jì)劃。拉帕替尼在晚期HNSCC 中的效果仍存在爭(zhēng)議；阿法替尼靶向EGFR、HER2 和HER4，其與西妥昔單抗對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC 的療效在Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行了對(duì)比，在可評(píng)估的患者中，阿法替尼顯示出了良好的治療效果，阿法替尼組客觀緩解率（ORR）為19.2%，西妥昔單抗組為7.3%，兩組中位PFS 相似［10］，其遠(yuǎn)期治療效果值得期待。單克隆抗體靶向細(xì)胞外表面受體，通過阻斷EGFR 與其相應(yīng)配體結(jié)合來抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，如西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯目單抗、ABT-806、耐昔妥珠單抗和尼妥珠單抗等。西妥昔單抗是目前唯一在HN?SCC 治療中獲批的靶向EGFR 藥物。西妥昔單抗與放療、化療或放化療聯(lián)用均具有顯著效果，局部晚期HNSCC 患者放療聯(lián)合西妥昔單抗可以增加疾病局部控制率、降低死亡率而不增加放療相關(guān)常見毒性反應(yīng)的發(fā)生率［11］。與 PF 方案相比，EXTREME 方案（西妥昔單抗+順鉑+5-FU）作為晚期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC 的一線治療方案可以延長(zhǎng)患者的OS，西妥昔 單 抗 的 加 入 將 中 位 PFS 延 長(zhǎng) 了 2.3 個(gè) 月［12］。GORTEC 2008-03 研究采用多西他賽聯(lián)合順鉑化療+西妥昔單抗單藥維持（TPEx方案）作為一線方案治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC 獲得了54%的腫瘤緩解率，中位 PFS 和中位 OS 分別為 6.2 個(gè)月和 14 個(gè)月，OS 達(dá)到 15.3 個(gè)月［13］。2019 年 ASCO 報(bào)道的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)將EXTREME 方案和TPEx 方案在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC 中的治療效果進(jìn)行了對(duì)比，兩套治療方案在OS 和PFS 方面不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但由于TPEx 方案具有更低的毒性和更好的耐受性，TPEx方案在未來或許可以代替EXTREME 方案作為晚期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC 的一線治療方案。扎魯目單抗是一種人IgG1 單克隆抗體，與西妥昔單抗一樣，針對(duì)EGFR 結(jié)構(gòu)域Ⅲ。在一項(xiàng)針對(duì)難治性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的Ⅲ期試驗(yàn)中，在最佳支持治療的基礎(chǔ)上加用扎魯目單抗與僅使用最佳支持治療的患者相比，中位生存期延長(zhǎng)，OS的主要終點(diǎn)略有改善［14］。尼妥珠單抗相較于西妥昔單抗具有較低的皮膚毒性，在接受或不接受尼妥珠單抗治療鼻咽癌的Ⅱb期研究中，單用CRT 組的中位生存期為22 個(gè)月，而加用尼妥珠單抗組的中位生存期超過30個(gè)月，在接受尼妥珠單抗+CRT 的患者中，EGFR 的表達(dá)與OS顯著相關(guān)，并且EGFR 過表達(dá)與OS 之間存在直接相關(guān)性［15］，尼妥珠單抗的加入可能會(huì)為CRT 治療提供新的治療思路。而在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性喉癌中，帕尼單抗加標(biāo)準(zhǔn)鉑基化療與單純標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Ⅲ期試驗(yàn)SPECTRUM 的結(jié)果顯示OS 的主要終點(diǎn)沒有顯著改善［16］。

3.1.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑在HN?SCC 治療中的應(yīng)用 血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，VEGF 是最有效的促血管生成生長(zhǎng)因子，可以調(diào)節(jié)血管的生長(zhǎng)，是抗癌治療的重要靶點(diǎn)。患者血清VEGF 濃度與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性，是HNSCC 的獨(dú)立預(yù)后因素?？寡苌伤幬飳?duì)包括HNSCC 在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤顯示出良好的治療效果，如貝伐單抗、雷莫蘆單抗、侖伐替尼、索拉非尼和舒尼替尼。將VEGF 抑制劑與其他藥物聯(lián)合，可提高HNSCC 治療效果。侖伐替尼作為VEGF受體1-3的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，是最有效的藥物之一。一項(xiàng)侖伐替尼和帕博利珠單抗聯(lián)合使用的Ⅰb～Ⅱ期研究中，ORR 達(dá)到46%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為 8.2 個(gè)月，中位 PFS 為 4.2 個(gè)月［17］。另一項(xiàng)研究［18］顯示，貝伐單抗與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用可將HN?SCC患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率從60%提高到86%。

3.1.3 人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）抑制劑在HNSCC 治療中的應(yīng)用 HER2是表皮生長(zhǎng)因子受體家族的一員，可以激活多種信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生。HER2 過表達(dá)僅發(fā)生在1%～2%的HNSCC 患者中，與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和生長(zhǎng)、腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗是目前靶向HER2治療效果最好的單克隆抗體，在乳腺癌中應(yīng)用廣泛。酪氨酸激酶抑制劑阿法替尼、拉帕替尼和達(dá)克替尼也是抗HER2 治療的有效藥物，由于HNSCC 患者HER2 過表達(dá)發(fā)生率較低，目前在HNSCC 中尚無(wú)靶向HER2的臨床研究數(shù)據(jù)。

3.2 靶向細(xì)胞信號(hào)通路藥物在HNSCC 治療中的應(yīng)用

3.2.1 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制劑在HNSCC治療中的應(yīng)用 PI3K/Akt/mTOR 通路參與細(xì)胞增殖、凋亡和分化等重要細(xì)胞功能，約30.5%的HN?SCC 患者存在PI3K/Akt/mTOR 通路的改變，在HN?SCC 的發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。Wortman?nin（一種天然產(chǎn)物）和LY294002（一種合成藥）是兩種具有代表性的第一代PI3K 抑制劑，目前主要局限于臨床前研究［19］；哌立福新是Akt 抑制劑，在臨床前研究中顯示出強(qiáng)大的抑制細(xì)胞增殖的活性［20］；雷帕霉素是一種天然的mTOR 抑制劑，在HNSCC患者中具有良好的耐受性和療效［21］。這些藥物與其他藥物（如西妥昔單抗、順鉑等）聯(lián)用時(shí)具有更好的治療效果。

3.2.2 RAS/RAF/MEK/ERK 信號(hào)通路抑制劑在HNSCC 治療中的應(yīng)用 RAS/RAF/MEK/ERK 通路是HNSCC 細(xì)胞存活的另一個(gè)主要信號(hào)通路。最常用的RAF 抑制劑包括尼洛替尼、達(dá)沙替尼和伊馬替尼等。然而到目前為止，RAF抑制劑在HNSCC中的臨床治療潛力有待進(jìn)一步探討。

3.2.3 JAK/STAT 信號(hào)通路抑制劑在HNSCC 治療中的應(yīng)用 JAK/STAT 信號(hào)通路是新近發(fā)現(xiàn)的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，阻斷JAK/STAT 信號(hào)通路有助于治療腫瘤細(xì)胞耐藥和免疫逃逸。目前有幾種JAK/STAT 激酶抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括魯索替尼、托法替尼、AZD1480、妥珠單抗、菲卓替尼和乙胺嘧啶［22］。研究［23］顯示，AZD1480 在HNSCC 臨床前模型中能抑制HNSCC 細(xì)胞系和患者來源的異種移植細(xì)胞的增殖。

3.3 靶向腫瘤干細(xì)胞（CSCs）藥物在HNSCC治療中的應(yīng)用 在HNSCC 的發(fā)生和進(jìn)展中，一個(gè)非常重要的參與者是CSCs。CSCs與癌癥的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移侵襲和復(fù)發(fā)息息相關(guān)，針對(duì)CSCs 中CD44、CD133、CD271 等靶點(diǎn)的藥物正在研發(fā)之中，并取得了喜人的結(jié)果。HNSCC 的腫瘤起始細(xì)胞以其表面CD44 的表達(dá)為特征，早在 2000 年186Re 標(biāo)記的CD44v6 嵌合單克隆抗體U36 已在HNSCC 中進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，其放射免疫治療耐受性好，促進(jìn)了HNSCC 放射免疫治療的進(jìn)一步發(fā)展［24］。CD271的表達(dá)僅限于一部分CD44+細(xì)胞，CD271 功能的喪失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期G2-M 期受阻，并抑制這些細(xì)胞在體內(nèi)啟動(dòng)腫瘤形成的能力，CD271的激活使Slug的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致更具侵襲性的表型并增強(qiáng)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力［25］，而 CD271 抗體可以降低 HNSCC 細(xì)胞 ERK 磷酸化水平并減少體內(nèi)腫瘤的形成［26］。CD133是口腔鱗癌腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物之一。研究［27］發(fā)現(xiàn)，靶向CD133 可以增強(qiáng)口腔鱗癌患者對(duì)順鉑的化療敏感性，提高藥物治療效果。

4 免疫治療藥物在HNSCC治療中的應(yīng)用

許多HNSCC 患者在先天免疫和適應(yīng)性免疫方面存在缺陷，包括樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞功能障礙，目前的治療方式，包括手術(shù)、放療和化療在內(nèi)，可能會(huì)加劇這種細(xì)胞免疫缺陷。免疫治療是很有前景的治療策略之一，有助于提高疾病控制率并降低放化療所帶來的多種不良反應(yīng)，在晚期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HN?SCC 患者中，免疫治療可以更好的改善患者的生活質(zhì)量。免疫治療的出現(xiàn)改變了復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC的治療前景。帕博利珠單抗不僅對(duì)鉑耐藥的患者效果顯著，對(duì)鉑敏感的陽(yáng)性聯(lián)合分?jǐn)?shù)（CPS）≥1 的患者亦是如此。帕博利珠單抗或帕博利珠單抗+鉑+5-FU已成為新的一線治療方案。雖然PFS 增加并不顯著，但由于其反應(yīng)的持久性，使存活率增加了將近兩年，而且無(wú)論是對(duì)鉑耐受還是敏感的患者，其不良反應(yīng)都是可以耐受的。KEYNOTE-048研究［28］表明，免疫治療與化療聯(lián)用可以增加患者的反應(yīng)率，但同時(shí)增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此目前還缺乏一項(xiàng)治療序列試驗(yàn)來確定哪種策略是最好的：同時(shí)免疫化療、免疫治療后再化療或逆序治療。關(guān)于與靶向治療的關(guān)聯(lián)，最有希望的可能是與血管生成抑制劑的聯(lián)合，因?yàn)閂EGF 可以誘導(dǎo)免疫抑制，促進(jìn)抑制性免疫細(xì)胞（如Treg 或髓系來源的抑制性細(xì)胞）的擴(kuò)張，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的發(fā)育、招募腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞，并抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和刺激功能。一項(xiàng)Ⅲ期實(shí)驗(yàn)將帕博利珠單抗+侖伐替尼與帕博利珠單抗+安慰劑療效進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照，該試驗(yàn)已在8 個(gè)國(guó)家范圍內(nèi)開展。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移環(huán)境中的既定療效引起了人們對(duì)其作為新輔助治療方案的廣泛興趣。術(shù)前進(jìn)行新輔助免疫治療可能會(huì)減少術(shù)后輔助化療的劑量，降低化療所帶來的相關(guān)不良反應(yīng)，改善預(yù)后并提高患者生存質(zhì)量。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）單克隆抗體納武利尤單抗和帕博利珠單抗的問世極大的改善了鉑類耐藥的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC 患者的預(yù)后；多項(xiàng)關(guān)于程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（PD-L1）單克隆抗體以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（CTLA-4）單克隆抗體的臨床試驗(yàn)也正在HNSCC 患者中開展，免疫治療藥物的臨床效果值得期待。

4.1 PD-1 單克隆抗體在HNSCC 治療中的應(yīng)用免疫逃避促進(jìn)了疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，與PD-1和PD-L1的異常密不可分［1］。至今，在多項(xiàng)免疫治療研究中，納武利尤單抗和帕博利珠單抗在HNSCC 中顯示出了良好的生存獲益。KEYNOTE-012 研究是針對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC患者的Ⅰb期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示帕博利珠單抗組PFS 和OS分別為2個(gè)月和13個(gè)月，總緩解率為18%；KEYNOTE-012 擴(kuò)展試驗(yàn)顯示，中位 PFS 和 OS 分別為 2 個(gè)月和 8 個(gè)月，PD-L1 陽(yáng)性患者ORR 顯著高于陰性患者。KEYNOTE-040 研究中單藥帕博利珠單抗相比單藥方案（甲氨蝶呤、多西他賽或西妥昔單抗）延長(zhǎng)了患者的中位總OS，進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1 陽(yáng)性患者帕博利珠單抗組較標(biāo)準(zhǔn)治療顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。最近，KEYNOTE-048研究數(shù)據(jù)支持在PD-L1 高表達(dá)的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC中使用帕博利珠單抗加或不加化療作為一線治療方案的可行性，帕博利珠單抗單藥能使PD-L1 陽(yáng)性患者生存獲益，且帕博利珠單抗+化療可使PD-L1陽(yáng)性患者和整體人群生存獲益，該研究還發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑加5-FU 明顯優(yōu)于西妥昔單抗聯(lián)合順鉑加5-FU，未來帕博利珠單抗可能會(huì)成為PD-L1 高表達(dá)的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC 患者的一線治療方案［28］。Checkmate 141 研究數(shù)據(jù)顯示，納武利尤單抗對(duì)比單藥方案（甲氨蝶呤、多西他賽或西妥昔單抗）具有更高的疾病應(yīng)答率、更長(zhǎng)的OS和更高的生活質(zhì)量?；贙EYNOTE-012 和Checkmate 141 研究結(jié)果，帕博利珠單抗和納武利尤單抗分別于2017 年和2016 年被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療鉑類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC。

4.2 PD-L1 單克隆抗體在HNSCC 治療中的應(yīng)用PD-1與其細(xì)胞表面配體PD-L1的結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞抑制。目前為止，有3 種抗PD-L1 藥物已被FDA 批準(zhǔn)用于尿路上皮癌的治療，分別為阿特珠單抗、度伐單抗和阿維魯單抗。在HNSCC 中，抗PD-L1 藥物正在與其他藥物一起進(jìn)行多階段的Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗(yàn)。HAWK研究中，含鉑化療失敗且PD-L1比例≥25%的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC 患者接受Durvalumab 治療后，中位 OS 為 7.1 個(gè)月，ORR 為 16.2%，緩解持續(xù)時(shí)間為10.3個(gè)月。

4.3 CTLA-4 單克隆抗體在HNSCC 治療中的應(yīng)用 CTLA-4 是在T 淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的CD28 同源物，可與CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CD80和CD86以抑制T細(xì)胞活化。兩種抗CTLA-4 單抗伊匹木單抗和替西木單抗在HNSCC中的效果正在被評(píng)估。在一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，從未接受過治療的HNSCC 患者應(yīng)用伊匹木單抗與西妥昔單抗和調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)用的療效值得期待。Ⅱ期臨床研究CheckMate 714 對(duì)比了伊匹木單抗+納武利尤單抗和納武利尤單抗單藥在一線復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC 中的治療效果。此外，一項(xiàng)臨床前研究發(fā)現(xiàn)，CTLA-4抗體與PD1抗體聯(lián)合治療可使小鼠舌癌模型中抗PD1 的治療效果顯著的提高，兩項(xiàng)研究（Checkmate-651 和 Kestrel）正在調(diào)查針對(duì) CT?LA-4 和 PD-（L）1 的抗體聯(lián)合治療的有效性，其實(shí)際臨床治療效果還有待進(jìn)一步研究加以探索。目前，伊匹木單抗是唯一獲批的抗CTLA-4單克隆抗體。

4.4 其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑在HNSCC 治療中的應(yīng)用 淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG-3）、T 細(xì)胞免疫球蛋白和含粘蛋白結(jié)構(gòu)域-3（TIM-3）是近年來新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)。LAG-3 是免疫球蛋白超家族的一員，可選擇性表達(dá)在活化的T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面。目前，LAG-3 單抗 Relatlimab 單獨(dú)或與 Ni?vo1umab 聯(lián)用正在多種實(shí)體腫瘤進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。TIM-3與PD-1耐藥相關(guān)，阻斷TIM-3可以增強(qiáng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，將TIM-3 單抗與PD-1 單抗聯(lián)合應(yīng)用以克服PD-1 耐藥是值得期待的，現(xiàn)有兩項(xiàng)TIM-3 單克隆抗體的臨床試驗(yàn)（NCT03652077和NCT03684785）正在開展。

4.5 嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）在HNSCC 治療中的應(yīng)用 賦予T細(xì)胞腫瘤特異性細(xì)胞毒作用的嵌合抗原受體修飾可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，而實(shí)體瘤的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、特異性抗原的喪失以及強(qiáng)大的免疫抑制環(huán)境是CAR-T治療實(shí)體瘤的挑戰(zhàn)。CAR-MUC1-IL22 T細(xì)胞和CAR-CD70 T 細(xì)胞對(duì)MUC1+和CD70+HNSCC細(xì)胞的強(qiáng)大細(xì)胞毒作用證實(shí)了CAR-T 療法在HN?SCC 的可行性。MUC1 在HNSCC 中普遍過表達(dá)，MEI 等［29］針對(duì) MUC1 設(shè)計(jì)了兩種 CAR-T 療法：CARMUC1 T 細(xì)胞和CAR-MUC1-IL22 T 細(xì)胞，并對(duì)其療效在體內(nèi)和體外進(jìn)行了驗(yàn)證。兩種CAR-T 都可以特異性殺滅MUC1+HNSCC 細(xì)胞，而IL22 的加入具有更強(qiáng)、更有效的細(xì)胞毒作用。此外，PARK 等［30］設(shè)計(jì)的CAR-CD70 T 細(xì)胞針對(duì)性殺滅CD70+HNSCC 細(xì)胞，其在HNSCC中的應(yīng)用還需進(jìn)一步探索。

5 晚期姑息化療藥物在HNSCC治療中的應(yīng)用

姑息化療是治療不適合手術(shù)/再放療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性晚期腫瘤的主要手段，鉑類聯(lián)合5-FU 加/不加西妥昔單抗是晚期姑息化療主要的治療方案。以順鉑為基礎(chǔ)的雙藥化療方案仍是治療晚期HNSCC 的標(biāo)準(zhǔn)方案，其生存益處已在隨機(jī)環(huán)境中得到證明。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，以紫杉醇替代5-FU 的方案雖然可行，但接受PF方案和CP（cisplatin+paclitaxel）方案治療的晚期HNSCC 患者的生存率沒有明顯差異，PFS 分別為 8.7 個(gè)月和 8.1 個(gè)月，ORR 分別為27%和26%。YANAMOTO 等［31］的一項(xiàng)回顧性研究表明，西妥昔單抗加鉑類為主的一線化療適用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性口腔鱗癌，且耐受性良好。NCCN 指南現(xiàn)已將順鉑+5-FU+西妥昔單抗或卡鉑+5-FU+西妥昔單抗列為復(fù)發(fā)、不可切除或轉(zhuǎn)移HNSCC（不適合手術(shù)或放療）一線治療的首選方案，后續(xù)治療首選免疫治療如帕博利珠單抗或納武利尤單抗。對(duì)于晚期HNSCC 患者，如何在盡可能延長(zhǎng)總生存期的同時(shí)減少化療相關(guān)不良反應(yīng)并保證患者生活質(zhì)量是治療的重點(diǎn)。

綜上所述，早期手術(shù)依然是HNSCC 首選治療方式，患者生存率與腫瘤能否徹底切除密切相關(guān)。在手術(shù)切除瘤體基礎(chǔ)上結(jié)合放療、藥物治療等綜合治療是提高生存率的最佳方法。新輔助化療優(yōu)先選擇TPF 方案；EXTREME 方案是治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性HN?SCC 的一線方案；而先前接受過鉑類化療的患者二線治療的選擇很少（通常是甲氨蝶呤、西妥昔單抗或紫杉類藥物）；帕博利珠單抗和納武利尤單抗在治療鉑類耐藥的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC 中體現(xiàn)了良好的治療前景。由于HNSCC 的發(fā)病是一個(gè)多步驟、多因素的過程，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、身體狀況、腫瘤部位、分期選擇不同的治療方案，進(jìn)行不同治療方式的序貫治療，以聯(lián)合治療的方式，提高疾病局部控制率和生存率并保證患者的生存質(zhì)量。