一例基于萬古霉素血藥濃度監(jiān)測治療腎功能亢進(jìn)患者顱內(nèi)感染的藥學(xué)實踐

凡煉煉，崔海珍，郭義明，李 銳

0 引言

近年來，國外研究提出了腎功能亢進(jìn)(Augmented renal clearance,ARC)的概念，定義為病理生理導(dǎo)致的腎小球濾過增強(qiáng)，腎臟對藥物的清除能力增強(qiáng)，一般認(rèn)為當(dāng)肌酐清除率(Creatinine clearance rate,CCR)≥130 ml/min時考慮存在ARC，重癥患者中較為常見[1]。尤其主要經(jīng)腎代謝的藥物，常規(guī)給藥劑量則無法達(dá)到有效血藥濃度，致使治療失敗，因此一般需要增加給藥劑量[2]。在臨床工作中，我們更多地關(guān)注腎功能不全甚至腎功能衰竭患者的藥物治療方案的調(diào)整，往往忽略了ARC對藥物代謝產(chǎn)生的影響，本文以臨床藥師基于萬古霉素血藥濃度監(jiān)測協(xié)助臨床醫(yī)師治療ARC患者的顱內(nèi)感染為例，探討臨床藥師在ARC患者抗感染方案制定及優(yōu)化方面的作用。

1 病例資料

患者，女，48歲，于2019年10月28日以“腦出血”入我院神經(jīng)外科急診?；颊哂?4 h前無明顯誘因突發(fā)頭痛伴失語，急送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭部CT，提示“腦出血破入蛛網(wǎng)膜下腔”，為求手術(shù)治療急診入我院，以“腦出血”收入神經(jīng)外科。高血壓病史3年，不規(guī)律口服降壓藥，血壓控制欠佳，否認(rèn)有糖尿病，自述“心絞痛”10年，未系統(tǒng)治療。發(fā)現(xiàn)腦梗死1個月，口服阿司匹林腸溶片和阿托伐他汀共計35 d。入院查體：體溫：36.5 ℃，脈搏：80次/min，呼吸：18次/min，血壓：160/90 mmHg，意識障礙，雙側(cè)瞳孔等大同圓，對光反射靈敏，雙側(cè)病理征(+)，余神經(jīng)系統(tǒng)查體不能合作。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)6.3×109/L，中性粒細(xì)胞78.3%。血肌酐55.65 μmol/L，尿素1.44 mmol/L。其余無異常。胸部CT示：右肺上葉尖段肺大泡。雙肺下葉背側(cè)改變，考慮墜積性炎癥可能性大。頭部MRI示：左側(cè)顳、頂葉腦出血(亞急性期)破入蛛網(wǎng)膜下腔可能性大，雙側(cè)額葉、右側(cè)頂葉梗死灶并右側(cè)頂葉病灶內(nèi)出血可能性大。入院診斷：腦出血、腦梗死、高血壓病2級。

2 治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程

患者因腦出血急診行動脈瘤切除術(shù)及顱內(nèi)血腫清除術(shù)，術(shù)后生命體征平穩(wěn)，無發(fā)熱，圍手術(shù)期接受抗感染(依替米星0.3 g，qd，ivgtt)、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等對癥治療。術(shù)后第2天，間斷發(fā)熱，最高體溫達(dá)38.3℃。切口換藥，拔除引流管，切口愈合良好。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)7.72×109/L，中性粒細(xì)胞80.1%，血肌酐50.12 μmol/L，抗菌藥物調(diào)整為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(2.5 g，q12h，ivgtt)。術(shù)后第3天，患者一般狀態(tài)欠佳，仍有間斷發(fā)熱，體溫高達(dá)38.5 ℃，偶有煩躁、胡言亂語。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)11.35×109/L，中性粒細(xì)胞82.2%；腦脊液常規(guī)：潘氏反應(yīng)(+)，白細(xì)胞計數(shù)3 812×106/L，糖1.7 mmol/L，蛋白>3.0 g/L?？紤]顱內(nèi)感染可能性大，加用萬古霉素1 g，q12h，ivgtt。術(shù)后第8天，患者無發(fā)熱，腦脊液白細(xì)胞計數(shù)88×106/L，腦脊液蛋白0.80 g/L，停用萬古霉素。

術(shù)后第14天，患者再次出現(xiàn)間斷發(fā)熱，最高達(dá)39.0 ℃。血常規(guī)：中性粒細(xì)胞79.1%，淋巴細(xì)胞14.3%。降鈣素原0.05 ng/ml。腦脊液常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)5 060×106/L，糖1.9 mmol/L，蛋白3.0 g/L，氯化物119.4 mmol/L。血肌酐42.07 μmol/L。再次給予萬古霉素1 g，q12h，ivgtt抗感染治療。術(shù)后第21天，患者仍有間斷發(fā)熱，最高體溫達(dá)38.5 ℃，偶有胡言亂語。腦脊液常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)1 707×106/L，蛋白3.0 g/L，氯化物119.8 mmol/L。腦脊液培養(yǎng)結(jié)果初步提示G+菌感染，臨床醫(yī)生提請藥學(xué)部會診。臨床藥師會診，回顧病例，了解病史和用藥史，發(fā)現(xiàn)患者病程較長，感染控制欠佳，目前腎功能示血肌酐38.1 μmol/L，計算得肌酐清除率偏高(156.72 ml/min)，考慮其處于腎功能亢進(jìn)狀態(tài)，可能對哌拉西林鈉他唑巴坦和萬古霉素的排泄產(chǎn)生影響，常規(guī)給藥劑量可能無法達(dá)到有效的治療濃度，建議行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測。經(jīng)檢測，萬古霉素血藥濃度谷濃度為10.6 mg/L。根據(jù)《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南》推薦，一般成人患者萬古霉素目標(biāo)谷濃度為10～15 mg/L，目前患者的萬古霉素谷濃度雖在此范圍內(nèi)，但接近目標(biāo)值下限，且考慮藥物組織濃度與血藥濃度的差異，臨床藥師建議調(diào)整萬古霉素給藥方案(1 g，q8h，ivgtt)，并密切監(jiān)護(hù)患者病情、肝腎功能變化及萬古霉素相關(guān)不良反應(yīng)，待藥物濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時，再次行萬古霉素血藥濃度檢測。術(shù)后第24天，腦脊液常規(guī)：腦脊液淡黃色，透明，潘氏反應(yīng)(+)，白細(xì)胞計數(shù)395×106/L，蛋白2.06 g/L，氯化物117.7 mmol/L。復(fù)查萬古霉素血藥濃度：谷濃度14.23 mg/L，在目標(biāo)范圍內(nèi)。患者生命體征平穩(wěn)，無發(fā)熱，提示感染控制良好，必要時可停藥。術(shù)后第27天，患者病情穩(wěn)定出院。

3 討論

3.1 腎功能亢進(jìn)使藥物濃度降低 患者術(shù)后近1個月內(nèi)，2次啟用萬古霉素：第1次應(yīng)用萬古霉素5 d后，腦脊液白細(xì)胞計數(shù)趨于正常，彼時血肌酐值尚在正常范圍內(nèi)；此后，血肌酐值呈持續(xù)下降趨勢；第2次常規(guī)應(yīng)用萬古霉素1周后，療效不確切，臨床藥師會診，回顧病例發(fā)現(xiàn)血肌酐值已明顯下降，并計算得肌酐清除率約156.72 ml/min，高于ARC的臨界值130 ml/min，由此推測患者可能處于ARC狀態(tài)，即腎臟清除藥物的能力異常增強(qiáng)，導(dǎo)致常規(guī)給藥劑量不能達(dá)到有效的治療藥物濃度。

現(xiàn)階段研究者對ARC的認(rèn)知和研究尚不充分，相關(guān)病例的數(shù)據(jù)報道也較為有限。關(guān)于其發(fā)生機(jī)制，目前有多種學(xué)說[1-6]，其共同點在于，ARC的發(fā)生多與嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷、胰腺炎、大手術(shù)、自身免疫性疾病等因素相關(guān)，ARC源于內(nèi)源性或外源性的嚴(yán)重打擊引發(fā)的炎癥因子大量釋放，是一種機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和高代謝狀態(tài)，導(dǎo)致血管阻力下降和心輸出量增加，使得包括腎臟在內(nèi)的各器官血流量增加，腎臟清除能力增強(qiáng)。ARC繼發(fā)于全身炎癥反應(yīng)之后，因此在重癥危重患者中更常見，發(fā)生率約 33%～65%[7-8]。ARC加強(qiáng)腎臟濾過功能，增加藥物的清除速率，影響藥物尤其是經(jīng)腎排泄且半衰期較短的抗菌藥物的PK/PD參數(shù)，常引起治療藥物水平不達(dá)標(biāo)。

本例患者先后應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物哌拉西林他唑巴坦和糖肽類抗菌藥物萬古霉素，兩者主要經(jīng)過腎臟代謝，且半衰期較短，當(dāng)腎功能亢進(jìn)時，腎臟清除藥物能力增加，使時間依賴性抗菌藥物的PK/PD參數(shù)發(fā)生改變，谷濃度降低，抗菌藥物濃度大于最小抑菌濃度的時間目標(biāo)百分比(%fT>MIC)也較低，造成治療藥物濃度不足，不僅可能導(dǎo)致當(dāng)前治療的失敗，長期低濃度抗菌藥物暴露也容易誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生[7]。研究顯示，對重癥ARC患者使用常規(guī)劑量的哌拉西林他唑巴坦會導(dǎo)致血藥濃度不達(dá)標(biāo)[9]，對于腎功能不全的患者需要進(jìn)行劑量調(diào)整。同樣，親水性抗菌藥物萬古霉素亦主要經(jīng)腎臟排泄，且游離于細(xì)胞外液，ARC可能導(dǎo)致萬古霉素清除過強(qiáng)，血漿藥物濃度水平過低。因此，ARC狀態(tài)下，直接采用經(jīng)驗治療劑量是初始治療失敗的主要原因。

3.2 臨床藥師會診后予以個體化給藥 臨床藥師會診時，臨床已明確G+菌所致顱內(nèi)感染，萬古霉素規(guī)范應(yīng)用1周后仍發(fā)熱。經(jīng)查閱病史和治療史，會診藥師發(fā)現(xiàn)患者腦出血術(shù)后2周再次發(fā)熱，腦脊液白細(xì)胞計數(shù)超高，腎功能持續(xù)惡化，目前提示血肌酐38.1 μmol/L，肌酐清除率偏高(156.72 ml/min)，考慮患者不除外重創(chuàng)后ARC狀態(tài)，可能對哌拉西林鈉他唑巴坦和萬古霉素的代謝排泄產(chǎn)生影響，導(dǎo)致治療藥物水平不達(dá)標(biāo)，常規(guī)給藥劑量可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，建議行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測。臨床醫(yī)生接受建議，測得萬古霉素血藥濃度谷濃度為10.6 mg/L，僅達(dá)到《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南》推薦的成人患者萬古霉素目標(biāo)谷濃度范圍10～15 mg/L下限?？紤]到本患者為顱內(nèi)感染，血腦屏障的存在又導(dǎo)致藥物組織濃度與血藥濃度有差異，故建議其調(diào)整萬古霉素給藥方案為1 g，q8h，并密切監(jiān)護(hù)患者治療反應(yīng)、肝腎功能變化及萬古霉素相關(guān)不良影響，待藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)時，再次行萬古霉素血藥濃度檢測。3 d后復(fù)查萬古霉素谷濃度14.23 mg/L，在目標(biāo)范圍內(nèi)?；颊呱w征平穩(wěn)，無發(fā)熱，感染控制良好，鞏固治療3 d后出院。

3.3 基于萬古霉素血藥濃度監(jiān)測優(yōu)化ARC患者給藥方案 萬古霉素從體內(nèi)清除的速度受CCR影響較大，在ARC狀態(tài)下則清除速率明顯提高。唐蓮等[10]通過監(jiān)測初始給藥方案下的萬古霉素谷濃度，比較分析ARC患者和腎功能正常者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)前者萬古霉素的革蘭陽性菌清除率明顯低于后者，臨床有效率也較低。對于感染伴ARC者，可從以下方面考慮調(diào)整給藥方案：①增加給藥劑量，使之大于常規(guī)的推薦劑量。Vermis等[11]對萬古霉素進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(Therapeutic drug monitoring,TDM)，提出ARC患者若要達(dá)到目標(biāo)谷濃度(基于給藥后第5天谷濃度)，萬古霉素日劑量為42 mg/kg。②延長輸注時間或縮短給藥時間間隔，改善PK/PD參數(shù)[12]。③ARC患者在使用親水性抗菌藥物時，考慮利用TDM優(yōu)化治療方案，尤其對于危重患者開展萬古霉素血藥濃度監(jiān)測應(yīng)成為常態(tài)[13]，可顯著提高臨床療效，降低相關(guān)不良反應(yīng)[14]。Ye等[15]對是否進(jìn)行血藥濃度測定進(jìn)行對比研究，發(fā)現(xiàn)兩組療效有顯著差異。④優(yōu)先選擇經(jīng)過肝臟或者肝腎雙通道代謝排泄的抗菌藥物[16]，前提是需要兼顧適宜的抗菌譜。本案例經(jīng)臨床藥師會診后，在TDM優(yōu)化方案指導(dǎo)下，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整了萬古霉素給藥次數(shù)，萬古霉素血藥濃度達(dá)到目標(biāo)值，患者感染癥狀得到有效控制。

3.4 初始抗感染治療失敗的其他可能原因 本例患者腦出血術(shù)后感染，初始抗感染治療首選依替米星，繼而換用哌拉西林他唑巴坦。除沒有考慮到患者可能存在ARC而避免選擇經(jīng)腎臟代謝藥物之外，也存在抗菌譜不適宜的問題。腦出血術(shù)顱內(nèi)感染，在獲得腦脊液標(biāo)本的病原菌培養(yǎng)陽性結(jié)果之前，一般為經(jīng)驗性用藥，需參考本地區(qū)神經(jīng)外科常見致病菌流行病學(xué)資料。2015版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[17]指出，神經(jīng)外科手術(shù)圍手術(shù)期可能的污染菌常見金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，抗菌藥物可選擇第一、二代頭孢菌素，有甲氧西林耐藥的高危因素患者可用萬古霉素。2019年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告顯示，G+菌仍然是顱內(nèi)感染的主要致病菌[18]。該病例經(jīng)驗性用藥先后選擇的依替米星和哌拉西林他唑巴坦，均為主要抗G-菌的藥物，沒有覆蓋金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌等神經(jīng)外科手術(shù)常見的可能污染菌和顱內(nèi)感染可能的致病菌，可能導(dǎo)致初始治療失敗。在具體給藥時，哌拉西林鈉他唑巴坦是時間依賴性抗菌藥物，抗菌作用取決于給藥間隔內(nèi)血藥濃度超過最低抑菌濃度(MIC)的持續(xù)時間(T>MIC)，其說明書對腎功能正常的成人及12歲以上青少年的常規(guī)推薦劑量為4.5 g，q8h，而該病例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉給藥方案為2.5 g，q12h，不符合藥物的PK/PD特點，即使腎功能正常且抗菌譜覆蓋全面，尚且達(dá)不到理想的治療效果，況且本患者受腎功能異常因素的影響，更容易導(dǎo)致抗菌藥物劑量不足，也是初始抗感染治療失敗的重要可能原因[19]。

4 總結(jié)

腎功能亢進(jìn)在臨床上常常被忽視，但其嚴(yán)重影響了經(jīng)腎臟清除藥物的血藥濃度和臨床療效。當(dāng)患者處于ARC狀態(tài)時，任何經(jīng)腎臟清除的藥物都可能發(fā)生PK/PD參數(shù)變化，臨床抗感染治療時應(yīng)盡早識別[20]。臨床藥師可以利用自己的專業(yè)知識和技能，為醫(yī)生、護(hù)士和患者提供藥學(xué)服務(wù)，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測和腎功能狀態(tài)個體化調(diào)整用藥選擇和劑量。同時考慮到根據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥方案有一定的滯后性，臨床藥師可以利用一些成熟、完善的群體藥動學(xué)軟件，協(xié)助醫(yī)師完善治療方案、提高療效、降低不良反應(yīng)、指導(dǎo)藥物治療方案調(diào)整，也彰顯自己的價值[21]。