瞬時(shí)無波形比值與冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)相關(guān)性的研究進(jìn)展

朱鋒，王海龍

脂質(zhì)沉積導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化可引起血管管腔狹窄或閉塞，造成心肌供血不足、壞死，進(jìn)而導(dǎo)致的心臟病稱為冠心病。研究表明，血運(yùn)重建能改善冠心病患者的臨床癥狀及預(yù)后，冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）能評估狹窄血管功能[1-2]。《2018歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)心肌血運(yùn)重建指南》建議，影像學(xué)檢查顯示中等程度血管狹窄患者（狹窄率為40%～90%）可采用FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建[3]，但目前臨床上采用FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建并不廣泛（使用率僅為5%～10%）[4]，分析其原因主要如下：FFR相關(guān)檢測設(shè)備、器材和藥物的花費(fèi)較昂貴；FFR測量時(shí)需要使用腺苷，而腺苷會(huì)引起患者不適并具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。瞬時(shí)無波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）與FFR類似，均是反映冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力的臨床指標(biāo)，但iFR檢測不需要使用腺苷[5]。本文主要綜述了iFR與FFR相關(guān)性的研究進(jìn)展，以期為臨床上采用iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建提供一定參考。

1 iFR概述

iFR的測量原理是基于哈根-泊肅葉定律，而哈根-泊肅葉定律表明，阻力恒定時(shí)壓力變化與流量變化呈正比[6]。研究表明，無波型期間（wave-free period，WFP）冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力小并相對恒定，故測量該時(shí)間段壓力能有效反映循環(huán)血流量，而iFR就是基于波型幅度計(jì)算法得到的在WFP測量的瞬間狹窄病變遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力與狹窄病變近端冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力的比值[5]。

2 iFR與FFR相關(guān)性的非隨機(jī)對照研究

2.1 ADVISE研究[5]ADVISE研究的主要目的是開發(fā)一種不依賴腺苷就能測量冠狀動(dòng)脈狹窄程度的臨床指標(biāo)，該研究共分析了157處狹窄血管，結(jié)果顯示，給予腺苷后整個(gè)心動(dòng)周期冠狀動(dòng)脈阻力下降約51%〔（613±310）mm Hg s/m比（302±315）mm Hg s/m，P＜0.001〕，其中收縮期冠狀動(dòng)脈阻力下降了75%，但WFP與給予腺苷后整個(gè)心動(dòng)周期的冠狀動(dòng)脈阻力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔（284±147）mm Hg s/m比（302±315）mm Hg s/m，P＞0.05〕；此外，WFP瞬間冠狀動(dòng)脈阻力最小且相對恒定，iFR與FFR呈正相關(guān)（r=0.9，P＜0.001），且iFR（臨界值為0.83）與FFR（臨界值為0.80）對冠狀動(dòng)脈狹窄的診斷價(jià)值相當(dāng)。

2.2 VERIFY研究[7]VERIFY研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、國際性研究，該研究連續(xù)納入了206例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者，并回顧性分析了500例PCI患者的臨床資料，結(jié)果顯示，針對FFR≤0.80患者，iFR≤0.80診斷準(zhǔn)確率為60%〔95%CI（53%，67%）〕；對于FFR介于0.60～0.90的患者，iFR≤0.80的診斷準(zhǔn)確率為51%〔95%CI（43%，59%）〕；靜息時(shí)iFR為（0.82±0.16），高于充血時(shí)的（0.64±0.18），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；且該研究中的回顧性數(shù)據(jù)分析結(jié)果亦得出類似結(jié)果，提示iFR與FFR相關(guān)性較弱，iFR不推薦用于冠心病患者的臨床決策。

2.3 ClARIFY研究[8]ClARIFY研究分析了51處血管，結(jié)果顯示，以充血狹窄阻力指數(shù)（hyperemic stenosis resistance，HSR）作為判斷冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，iFR與FFR具有同等診斷效能，表明iFR可作為FFR的無腺苷替代指標(biāo)。

2.4 RESOLVE研究[9]RESOLVE研究是一項(xiàng)基于核心實(shí)驗(yàn)室的多中心協(xié)作研究，包括15個(gè)臨床機(jī)構(gòu)共1 768例患者，旨在比較iFR、冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端壓力與主動(dòng)脈壓力比值、FFR對冠狀動(dòng)脈狹窄的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，兩種非充血指數(shù)iFR和冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端壓力與主動(dòng)脈壓力比值診斷冠狀動(dòng)脈狹窄的準(zhǔn)確率均在80%左右。

2.5 ADVISE臨床研究[10]ADVISE臨床研究是一項(xiàng)國際多中心研究，共分析了392支中度狹窄血管，結(jié)果顯示，F(xiàn)FR（臨界值為0.80）與iFR（臨界值為0.90）診斷中度狹窄血管的符合率達(dá)80%；如果FFR為0.75時(shí)表示血管缺血，iFR為0.85時(shí)表示血管缺血，則二者診斷符合率達(dá)88%；此外，iFR聯(lián)合FFR進(jìn)行血運(yùn)重建決策時(shí)，可使61%的患者避免使用血管擴(kuò)張劑。

2.6 ADVISEⅡ研究[11]ADVISEⅡ研究共分析了690處中度狹窄的冠狀動(dòng)脈，并采用iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建，其中iFR≤0.85表示需要接受血運(yùn)重建，iFR≥0.94提示可推遲血運(yùn)重建，結(jié)果顯示，分別采用iFR與FFR指導(dǎo)接受血運(yùn)重建的符合率為88.1%，分別采用iFR與FFR指導(dǎo)推遲血運(yùn)重建的符合率為93.1%，表明使用iFR可使相當(dāng)一部分患者避免使用血管擴(kuò)張劑。此外，該研究結(jié)果還顯示，iFR與FFR高度相關(guān)（r=0.81，P＜0.001）。

2.7 VERYFY 2研究[12]VERYFY 2研究是一項(xiàng)前瞻性研究，納入197例患者共257處狹窄血管，結(jié)果顯示，iFR和冠狀動(dòng)脈與主動(dòng)脈的遠(yuǎn)處壓力比診斷血管狹窄的準(zhǔn)確率相似，錯(cuò)誤分類率分別為21.0%和20.2%（P=0.85），故不推薦采用非充血狀態(tài)下測量的指標(biāo)評估血管狹窄嚴(yán)重程度。

2.8 WAVE研究[13]WAVE研究是一項(xiàng)單中心、前瞻性、觀察性研究，該研究納入50例ST段抬高型心肌梗死患者共66處病變血管，并分別在直接PCI或延期PCI（5～8 d）時(shí)測量罪犯血管的iFR和FFR，結(jié)果顯示，iFR與FFR相關(guān)性良好（r直接PCI=0.71，r延期PCI=0.51，P ＜ 0.001），提示直接PCI時(shí)罪犯血管的iFR和FFR高度相關(guān)。

綜上，盡管VERIFY研究[7]、VERIFYⅡ研究[11]表明，腺苷誘導(dǎo)充血使iFR測量時(shí)的血流狀態(tài)不滿足阻力最小且恒定的狀態(tài)，故理論上認(rèn)為iFR與FFR不存在高度相關(guān)性；但ClARIFY研究[8]指出，腺苷誘發(fā)充血雖然影響了血流阻力，但并不影響臨床決策。且更多觀點(diǎn)認(rèn)為，iFR與FFR有較好的相關(guān)性，至少能使相當(dāng)一部分患者避免因使用腺苷而出現(xiàn)不適。因此，iFR指導(dǎo)臨床決策具有重要意義，但iFR的臨界值仍存在諸多爭議。

3 iFR與FFR相關(guān)性的隨機(jī)對照研究

3.1 DEFINE-FLAIR試驗(yàn)[14]DEFINE-FLAIR試驗(yàn)是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、對照、盲法臨床試驗(yàn)，該研究將血管狹窄率為40%～70%的2 492例患者隨機(jī)分成iFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建組（n=1 242）和FFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建組（n=1 250），是否接受血運(yùn)重建的臨界值分別為0.80（FFR）、0.89（iFR），主要終點(diǎn)臨床事件為1年后主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率，MACE包括全因死亡、非致死性心肌梗死和非預(yù)期血運(yùn)重建，結(jié)果顯示，iFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建組受試者1年后MACE發(fā)生率低于FFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建組，手術(shù)時(shí)間短于FFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建組，提示采用iFR評估病變血管功能的效果不劣于FFR，故認(rèn)為iFR能單獨(dú)評估血管功能并指導(dǎo)患者是否接受介入治療。

3.2 iFR-SWEDEHEART 試驗(yàn)[15]iFR-SWEDEHEART 試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對照、開放性臨床試驗(yàn)，其研究對象為2 037例冠狀動(dòng)脈造影檢查顯示血管狹窄率為40%～80%的穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死患者，患者被隨機(jī)分為iFR組1 019例和FFR組1 018例，患者是否接受血運(yùn)重建的臨界值分別是0.80（FFR）、0.89（iFR），主要終點(diǎn)臨床事件為1年后MACE（包括全因死亡、非致死性心肌梗死和非預(yù)期血運(yùn)重建）發(fā)生情況，結(jié)果顯示，iFR組患者1年后MACE發(fā)生率低于FFR組（6.7%比6.1%，P=0.007）；但iFR組接受血運(yùn)重建者占比與FFR組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（52.9%比55.9%，P=0.11），提示iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建策略不劣于FFR。

3.3 DEFINE-FLAIR與iFR-SWEDE-HEART試驗(yàn)數(shù)據(jù)再分析 ALKHALIL[16]對 DEFINE-FLAIR 與 iFR-SWEDEHEART試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行再分析，其目的是研究穩(wěn)定型心絞痛或急性冠脈綜合征患者使用iFR或FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建是否延遲了血運(yùn)重建，結(jié)果顯示， iFR組共1 117例（50%）受試者延遲了血運(yùn)重建，F(xiàn)FR組共1 013例（45%）受試者延遲了血運(yùn)重建，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；但iFR組與FFR組1年內(nèi)MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4.12%比4.05%，P=0.60）。

SEN等[17]對DEFINE-FLAIR試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行再分析，其目的是研究前降支病變患者使用iFR或FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建時(shí)，若延遲了血運(yùn)重建是否安全，結(jié)果顯示，共872例前降支病變患者延遲了血運(yùn)重建，其中FFR組421例、iFR組451例，iFR組延遲血運(yùn)重建患者1年內(nèi)MACE發(fā)生率（2.44%比5.26%，P=0.04）、非預(yù)期血運(yùn)重建率（2.22%比4.99%，P=0.03）低于FFR組，表明采用iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建時(shí)延遲前降支血運(yùn)重建似乎是安全的。

DEFINE-FLAIR Trial Investigators等[18]是將DEFINE-FLAIR試驗(yàn)中的受試者分為糖尿病亞組和無糖尿病亞組，分別分析iFR和FFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建對患者臨床結(jié)局的影響，結(jié)果顯示，iFR組與FFR組中糖尿病患者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（42.1%比47.1%，P=0.15）；糖尿病亞組患者1年內(nèi)MACE發(fā)生率高于無糖尿病亞組（8.6%比5.6%，P＜0.01），但iFR組與FFR組中糖尿病患者間（10.0%比7.2%，P=0.30）、非糖尿病患者間（4.7%比6.4%，P=0.45）1年內(nèi)MACE發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

KIM等[19]對DEFINE-FLAIR試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行事后分析：DEFINE-FLAIR試驗(yàn)共納入2 492例受試者，其中女性601例，男性1 891例，并將其隨機(jī)分為 iFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建組（iFR組）和FFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建組（FFR組），結(jié)果顯示，與男性患者相比，女性患者中血管狹窄、接受血運(yùn)重建者占比〔（0.31±0.51）比（0.43±0.59），P＜0.001；42.1% 比53.1%，P＜0.001〕低于男性患者；與iFR組男性患者相比，F(xiàn)FR組男性患者接受血運(yùn)重建者占比更高（49.3%比57.1%，P＜0.001）；但iFR組與FFR組女性患者接受血運(yùn)重建者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（41.4%比42.6%，P=0.757）。此外，iFR組與FFR組男性患者及女性患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（男性：5.4%比5.6%，P=0.805；女性：6.6%比7.0%，P=0.919）。

3.4 其他研究 THIM等[20]比較了ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者急診PCI后iFR與隨訪期間iFR鑒別非罪犯血管的一致性，該研究共納入120例患者，共評估157處非罪犯血管，結(jié)果顯示，急診PCI后iFR與隨訪期間iFR鑒別非罪犯血管的一致性為78%，急診PCI后iFR與STEMI發(fā)生后5 d iFR鑒別非罪犯血管的一致性為89%，急診PCI后iFR與STEMI發(fā)生≥16 d iFR鑒別非罪犯血管的一致性為 70%，提示STEMI急性期通過測量iFR排除非罪犯血管似乎是可行的。

KIKUTA等[21]研究結(jié)果表明，在冠狀動(dòng)脈串聯(lián)性和彌漫性病變患者中，與單純血管造影術(shù)相比，近三分之一的患者使用iFR壓線回拉數(shù)據(jù)算法改變了血運(yùn)重建決策。

綜上，DEFINE-FLAIR與iFR-SWEDE-HEART兩項(xiàng)大型隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，iFR能單獨(dú)指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建；但上述兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中男性患者均多于女性，穩(wěn)定型心絞痛患者均多于急性冠脈綜合征患者，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級Ⅰ～Ⅱ級患者均多于Ⅲ～Ⅳ級患者，單支病變患者均多于多支病變患者，此外DEFINE-FLAIR試驗(yàn)還排除了冠狀動(dòng)脈串聯(lián)性病變患者。亞組分析結(jié)果顯示，iFR提示不需要血運(yùn)重建時(shí)，推遲血運(yùn)重建相對安全，但急性冠脈綜合征與糖尿病患者需謹(jǐn)慎對待。考慮亞組分析破壞了研究的隨機(jī)性，故今后對急性冠脈綜合征與糖尿病患者需設(shè)計(jì)隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建的安全性。此外，針對急性冠脈綜合征患者還需注意發(fā)病后不同時(shí)間段iFR與FFR一致性存在差異，故測量時(shí)間的選擇也是一個(gè)重要的考量。

4 iFR與FFR相關(guān)性的系統(tǒng)評價(jià)

BERRY等[22]對DEFINE-FLAIR試驗(yàn)與 iFR-SWEDEHEART試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，共包括4 345例受試者，結(jié)果顯示，iFR組（n=2 159）90例受試者1年內(nèi)死亡或發(fā)生急性心肌梗死，F(xiàn)FR組（n=2 186）70例受試者1年內(nèi)死亡或發(fā)生急性心肌梗死，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.09），提示采用iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建的效果不劣于FFR。

5 小結(jié)

目前的研究證實(shí)，iFR與FFR有一定相關(guān)性，并具有臨床診療價(jià)值，對指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈介入診療策略具有極其重要的作用，但iFR的最佳臨界值、對預(yù)后及治療決策的影響仍需大量基礎(chǔ)研究及大規(guī)模前瞻性臨床研究進(jìn)一步探究。

作者貢獻(xiàn)：朱鋒進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，負(fù)責(zé)撰寫論文；王海龍進(jìn)行論文及英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。