性別對缺血性心臟病患者雙聯(lián)抗血小板治療的影響

冶怡，吳金春，劉彥民，常榮

缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD）是女性發(fā)病和死亡的主要原因。2016年我國女性心血管疾病死亡率較1990年升高36.1%，其中IHD死亡數(shù)增量最大[1]；自1984年以來美國女性年度心血管疾病死亡率持續(xù)高于男性[2]。盡管傳統(tǒng)上認(rèn)為男性IHD患病率遠(yuǎn)高于女性，但女性IHD死亡率逐年增加[3]。多項隨機(jī)對照試驗已證實了IHD在雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）中的獲益，但由于這些試驗中女性患者例數(shù)不足，目前缺乏證據(jù)證明DAPT在預(yù)防IHD患者發(fā)生血栓形成事件的同時增加出血風(fēng)險方面的性別差異。本文旨在探討血小板反應(yīng)性的性別差異，評估IHD患者DAPT中性別差異的臨床證據(jù)，以優(yōu)化女性患者抗栓治療方法，預(yù)防缺血事件的同時最大程度地降低出血風(fēng)險。

1 血小板反應(yīng)性的性別差異

RANUCCI等[4]對760例成年心臟病患者血小板參數(shù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，DAPT下的女性IHD患者血小板高反應(yīng)性與血小板計數(shù)相關(guān)?；谘◤椓D檢測的研究表明，女性更易患有心絞痛和缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病，其原因在于女性存在更高的凝血酶原活性及纖維蛋白原活性，因此其具有更大的血栓形成傾向[5]。阿司匹林反應(yīng)性的遺傳研究表明，女性基線血小板反應(yīng)性及阿司匹林治療后殘留的血小板反應(yīng)性均高于男性，且不受年齡、更年期狀態(tài)及種族的影響，這可能與環(huán)氧合酶1直接、間接活化血小板途徑的性別差異有關(guān)[6]。GREMMEL等[7]研究顯示，在IHD患者中，女性是白細(xì)胞-血小板聚集體明顯形成和蛋白酶激活受體1介導(dǎo)的血小板反應(yīng)性增加的獨(dú)立危險因素。SCHUBERT等[8]通過研究血小板聚集和糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa激活的性別依賴性差異發(fā)現(xiàn)，女性血小板中RhoA/ROCK信號通路傳導(dǎo)活性大于男性，表明女性血小板對二磷酸腺苷的敏感性更高。

此外，凝血級聯(lián)反應(yīng)受多種變量的調(diào)控，如雌二醇、促卵泡生成素、黃體酮等性激素水平的波動，纖溶酶原激活物抑制劑1、血管性血友病因子等止血因子的周期性變化。CHAIRETI等[9]認(rèn)為，女性黃體期的總凝血酶濃度較卵泡期高，可見黃體酮在血小板反應(yīng)性甚至凝血系統(tǒng)中具有重要意義。研究顯示，性別、月經(jīng)周期階段對血液纖溶活性有明顯影響，可能是脂肪細(xì)胞中性激素水平、子宮內(nèi)膜衍生的纖溶酶和纖溶酶原激活物的周期性變化以及纖溶酶原激活物抑制劑1的過量產(chǎn)生所致[10]?？梢姡煌詣e間血小板反應(yīng)性存在差異，但是目前尚無臨床證據(jù)支持IHD患者進(jìn)行DAPT的劑量或持續(xù)時間取決于性別這一理論。

2 IHD患者DAPT中性別差異的臨床證據(jù)

2.1 阿司匹林治療的性別差異 阿司匹林可不可逆地抑制環(huán)氧合酶，通過阻礙花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷A2而預(yù)防血栓形成。既往隨機(jī)試驗表明，低劑量阿司匹林可降低男性首次發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險，而對缺血性腦卒中的影響較小[11]。目前，RIDKER等[12]對39 876例患者進(jìn)行的隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，與男性相比，低劑量阿司匹林可降低女性腦卒中發(fā)生風(fēng)險，但對其心肌梗死的發(fā)生無明顯影響。SULAICA等[13]強(qiáng)調(diào)，阿司匹林在女性IHD一級預(yù)防中沒有顯示出明顯的益處，且可能增加≥65歲女性的出血事件。阿司匹林藥代動力學(xué)中的性別差異在于其對女性IHD患者血小板的抑制作用小于男性，且睪丸激素可使阿司匹林對血小板聚集的抑制作用增強(qiáng)，而雌二醇則無此作用[14]。另外，一項納入了39項研究的薈萃分析結(jié)果顯示，女性患實驗室確定的阿司匹林耐藥的風(fēng)險為26.9%，高于男性，考慮雌激素可能在其中起重要作用[15]。SHUFELT等[16]認(rèn)為，低心血管疾病風(fēng)險及70歲以上女性應(yīng)用阿司匹林一級預(yù)防時出血風(fēng)險明顯大于獲益，因此建議對于40～70歲、10年心血管風(fēng)險為20%或更高的女性、10年心血管風(fēng)險為10%或更高的糖尿病女性，考慮采用低劑量阿司匹林一級預(yù)防。

2.2 氯吡格雷治療的性別差異 氯吡格雷通過抑制血小板膜上的二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體發(fā)揮抗血小板作用。既往研究表明，血漿中氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物水平在男女之間并無差異[17]。一項大型研究發(fā)現(xiàn)，與男性IHD患者相比，女性IHD患者服用氯吡格雷后抗血小板聚集作用較弱，但二者出血時間并無明顯差異[18]。一項對382例接受抗血小板治療患者進(jìn)行的基于流式細(xì)胞術(shù)的血小板活化測試表明，P2Y12抑制劑（即氯吡格雷）通過抑制ADP受體、凝血酶受體1及P-選擇素的表達(dá)，從而降低纖維蛋白原的結(jié)合能力，但在女性患者中這種抑制作用明顯減弱，可見，與男性IHD患者相比，女性患者接受氯吡格雷治療后殘留的血小板反應(yīng)性較高[19]。CREDO（Clopidogrel for Reduction of Events During Observation）試驗表明，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后，短期服用阿司匹林與氯吡格雷較單獨(dú)服用阿司匹林對血栓并發(fā)癥的保護(hù)作用大，且亞組分析發(fā)現(xiàn)，服用氯吡格雷負(fù)荷劑量的男性與女性患者終點(diǎn)事件（28 d死亡、心肌梗死及腦卒中）的發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異[20]。細(xì)胞色素P450 2C19（cytochrome P450 2C19，CYP2C19）基因多態(tài)性對氯吡格雷的藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)及臨床終點(diǎn)事件有明顯影響，分析原因可能為CYP2C19基因多態(tài)性在性別中的差異及其他基因之間或基因與環(huán)境的相互作用可能導(dǎo)致氯吡格雷治療的性別差異。

2.3 普拉格雷與替卡格雷治療的性別差異 普拉格雷是第三代血小板ADP受體阻滯劑，由肝臟細(xì)胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）代謝成活性產(chǎn)物后不可逆地抑制P2Y12受體，進(jìn)而抑制血小板聚集。普拉格雷與氯吡格雷的大型隨機(jī)對照試驗顯示，女性急性冠脈綜合征患者的主要有效性終點(diǎn)（心血管原因、非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中的復(fù)合終點(diǎn)）發(fā)生率降低幅度小于男性患者，但并未發(fā)現(xiàn)性別與療效之間存在明顯的相互作用[21]。PROMETHEUS研究比較了PCI后接受氯吡格雷與普拉格雷治療患者的結(jié)局，發(fā)現(xiàn)女性患者對普拉格雷的使用率更低且主要不良心血管事件發(fā)生率及出血事件發(fā)生率均高于男性[22]。替卡格雷屬于環(huán)戊三唑并嘧啶化合物，可逆地作用于P2Y12受體，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用。普拉格雷或替卡格雷與氯吡格雷比較的3項試驗發(fā)現(xiàn)，新型抗血小板藥物治療后女性患者心血管疾病死亡率及出血相關(guān)死亡率明顯高于男性，且心血管疾病死亡率的性別差異隨年齡而變化，即年輕女性患者心血管疾病死亡率高于男性，而老年女性患者心血管疾病死亡率則低于男性[23]?？寡“逯委熀螽a(chǎn)生的性別差異可能為女性心外膜冠狀動脈細(xì)小，冠狀動脈病變程度相同時，其心肌流量儲備分?jǐn)?shù)高于男性，微循環(huán)存在對腺苷反應(yīng)的異常，而絕經(jīng)后女性雌激素水平降低，失去了一氧化氮對冠狀動脈的內(nèi)源性保護(hù)作用等。

3 IHD患者DAPT中出血風(fēng)險的性別差異

用于評估IHD患者預(yù)后及出血風(fēng)險的GRACE評分與CRUSADE評分均將女性視為IHD患者出血風(fēng)險的獨(dú)立預(yù)測因子，強(qiáng)調(diào)女性IHD患者通常更易發(fā)生出血事件。而出血所致的影響超出了事件本身，如急性冠脈綜合征出血患者可能出現(xiàn)全身性炎性反應(yīng)增強(qiáng)而影響預(yù)后。CRUSADE研究顯示，相比于男性，女性在住院期間發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險更高，接受PCI的女性穿刺部位出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險是男性的3倍[24]。一項大型前瞻性多中心隊列研究表明，無論何種類型的歐美出血學(xué)術(shù)研究會定義的出血，女性出血率明顯高于男性[25]。這可能與不同性別股總動脈管腔直徑、血管反應(yīng)性間的特異性差異有關(guān)。此外，CRUSADE研究強(qiáng)調(diào)，女性接受過量GPⅡb/Ⅲa拮抗劑治療的比例高于男性，因此女性出血風(fēng)險增高可能與不當(dāng)?shù)慕o藥方案有關(guān)[24]。

4 IHD患者DAPT持續(xù)時間的性別差異

YU等[26]對5 031例PCI后行DAPT的患者隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，中斷抗血小板藥物治療與患者PCI后發(fā)生缺血及出血事件的風(fēng)險增加有關(guān)；然而，女性在PCI成功后停止DAPT更為普遍，強(qiáng)調(diào)女性是中斷治療的重要預(yù)測指標(biāo)；此外，在調(diào)整基線、治療特征及DAPT停藥事件的差異后，女性仍是出血的獨(dú)立預(yù)測因子。MONTALESCOT等[27]評估了IHD患者PCI后DAPT的持續(xù)時間，表明較短的DAPT持續(xù)時間對女性更可取。但是，在有限的臨床證據(jù)中這一點(diǎn)尚未得到證實。PRODIGY試驗旨在研究性別對6個月或24個月DAPT患者的2年臨床結(jié)局的影響，結(jié)果顯示，不同性別DAPT持續(xù)時間的延長并未影響心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中的復(fù)合終點(diǎn)；且性別對繼發(fā)性缺血或臨床相關(guān)的出血終點(diǎn)均無明顯影響[28]。可見，當(dāng)前的臨床證據(jù)不支持依據(jù)性別調(diào)整IHD患者PCI后DAPT持續(xù)時間。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，與男性相比，女性IHD患者增強(qiáng)的血小板反應(yīng)性、減弱的DAPT療效及冠狀動脈解剖學(xué)上的先天性差異導(dǎo)致其發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險增加。然而，現(xiàn)有的臨床證據(jù)尚不足以支持將性別作為IHD患者PCI后DAPT治療類型或持續(xù)時間決策的主要獨(dú)立變量。因此，有必要進(jìn)行性別特定的遺傳、體外及臨床研究，以優(yōu)化女性DAPT的方案，為抗栓治療的個體化研究提供科學(xué)依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：冶怡進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻(xiàn)/資料收集、整理，并負(fù)責(zé)撰寫論文；吳金春進(jìn)行文章的可行性分析；劉彥民進(jìn)行論文及英文的修訂；常榮負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。