頸源性高血壓病因病理研究進(jìn)展

于娟，趙曉平，范小璇，王凱，王歡，楊永鋒，馬思田

頸源性高血壓（cervical hypertension，CHBP）指頸椎病變引起的高血壓[1]，多見(jiàn)于椎動(dòng)脈型頸椎?。╟ervical spondylotic arteriopathy，CSA），交感型頸椎病也可誘發(fā)血壓波動(dòng)，但單純血壓升高者少見(jiàn)。CHBP的主要特點(diǎn)是血壓伴隨CSA發(fā)作而升高，早期多呈波動(dòng)性，中后期呈持續(xù)性升高。既往研究報(bào)道，CHBP占頸椎病的6.7%，占高血壓的15.0%～21.9%[1-4]，臨床上常將其誤診為原發(fā)性高血壓病，但藥物治療后血壓控制不佳，行頸椎病治療后血壓好轉(zhuǎn)，甚至恢復(fù)正常。目前，CHBP尚未引起臨床足夠重視，其具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)隨著經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展、人們生活習(xí)慣改變，CHBP呈上升態(tài)勢(shì)并趨于年輕化，這對(duì)中青年人群心腦血管健康造成極大威脅。本文通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，旨在綜述CHBP病因病理的研究進(jìn)展。

1 頸部肌肉勞損誘發(fā)交感神經(jīng)興奮是CHBP形成的始動(dòng)因素

頸部肌肉勞損誘發(fā)交感神經(jīng)興奮是CHBP形成的始動(dòng)因素，早期易致血壓波動(dòng)性升高：長(zhǎng)期低頭伏案工作、寒冷刺激等勞損因素會(huì)刺激交感神經(jīng)，引發(fā)椎動(dòng)脈痙攣的應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致后循環(huán)缺血、顱內(nèi)二氧化碳濃度升高，丘腦下部、延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的縮血管中樞受到刺激后興奮性增強(qiáng)，進(jìn)而引起血壓升高[5]，而早期刺激因素消失、應(yīng)激反應(yīng)減退后交感神經(jīng)興奮性隨之減輕，血壓逐漸恢復(fù)正常。羅益濱[6]通過(guò)電刺激后縱韌帶及慢性壓迫實(shí)驗(yàn)兔頸上、中交感神經(jīng)節(jié)證實(shí)，C5～6以上病變刺激交感神經(jīng)節(jié)后纖維導(dǎo)致血壓升高。既往研究表明，脊髓型頸椎病伴高血壓患者行后路減壓術(shù)后收縮壓明顯下降甚至恢復(fù)正常，分析血壓降低的原因可能與后縱韌帶交感節(jié)后纖維興奮性被抑制有關(guān)[7-9]。交感興奮與血壓升高有關(guān)，血壓上升幅度小的中青年高血壓患者血漿去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）含量已開(kāi)始增加，提示交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)程度可影響血壓升高幅度[10]。

2 血管重塑后硬化是CHBP由間歇性向持續(xù)性轉(zhuǎn)化的病理基礎(chǔ)

頸椎病的退行性病變通過(guò)周圍組織炎癥刺激、機(jī)械壓迫損傷椎動(dòng)脈血管而致使血管發(fā)生炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血管重塑，最終引起血管硬化、血壓升高。椎基底動(dòng)脈被重塑、硬化是CHBP的核心環(huán)節(jié)，是CHBP由間歇性向持續(xù)性轉(zhuǎn)化的病理基礎(chǔ)，其是由應(yīng)激引發(fā)、外膜啟動(dòng)，硬化早于血壓升高，中膜增厚、彈性下降，最終形成血壓穩(wěn)定升高的CHBP。損傷后產(chǎn)生的一系列細(xì)胞因子長(zhǎng)期、慢性、反復(fù)作用于椎基底動(dòng)脈，且細(xì)胞因子介導(dǎo)的血管重塑過(guò)程因炎癥、免疫等因素持續(xù)存在，導(dǎo)致中膜增厚，其是CHBP的核心改變；重塑后纖維蛋白過(guò)度沉積等導(dǎo)致血管中膜硬化，是CHBP患者血壓升高的病理基礎(chǔ)。

2.1 應(yīng)激反應(yīng)引起頸部血管周圍脂肪組織（perivascular adipose tissue，PVAT）炎癥啟動(dòng)、外膜重塑 應(yīng)激反應(yīng)引起血管壁機(jī)械損傷，進(jìn)而導(dǎo)致頸部血管PVAT炎癥，刺激PVAT分泌多種細(xì)胞因子并觸發(fā)血管外膜重塑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，血管損傷引起肥胖小鼠PVAT中多種炎性細(xì)胞快速聚集[11]，而肥胖可引起小鼠低度炎癥，調(diào)控PVAT分泌包含微小RNA-221-3p在內(nèi)的細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVS），通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α調(diào)控氧化應(yīng)激、炎癥、凋亡和增殖等過(guò)程，進(jìn)而介導(dǎo)血管外膜增厚重塑[12]。PVAT的分化、增殖受過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α等多種因子調(diào)控[13-14]，其中PGC-1α是PPAR-γ的轉(zhuǎn)錄共激活因子，也是血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）中miR-221-3p的靶點(diǎn)，可廣泛參與線粒體生物合成等多種代謝途徑。PVAT分泌瘦素激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）和p38信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)肥胖大鼠VSMC增殖和炎性反應(yīng)；PVAT通過(guò)釋放細(xì)胞因子如趨化素、去甲腎上腺素、鈣蛋白酶、活性氧（reactive oxygen species，ROS）等參與早期高血壓形成；PVAT分泌的Bmal1通過(guò)血管緊張素原轉(zhuǎn)錄、調(diào)控血管緊張素Ⅱ，作用于VSMC，進(jìn)而提高靜息期血壓[15]。此外，PVAT還能分泌血管生成因子，其浸潤(rùn)到外膜，促進(jìn)外膜滋養(yǎng)血管（vasa vasorum，VV）增殖及脂肪細(xì)胞向腔側(cè)遷移，且PVAT炎癥也增加外膜VV的通透性，促進(jìn)從外膜向腔內(nèi)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[16]。

2.2 低氧介導(dǎo)血管外膜成纖維細(xì)胞（adventitial fibroblast，AF）分化為肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast，MF），進(jìn)而促進(jìn)中膜細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重構(gòu) 頸椎應(yīng)激反應(yīng)引起管壁機(jī)械損傷、PVAT炎癥后，局部缺血缺氧形成低氧微環(huán)境，進(jìn)而介導(dǎo)AF分化為MF并促進(jìn)中膜ECM重構(gòu)。在肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中，外膜是變化最早、最突出的[17]。應(yīng)激反應(yīng)損傷椎動(dòng)脈外膜后出現(xiàn)局部缺血、缺氧，進(jìn)而加速VEGF等血管生成因子表達(dá)并促進(jìn)VV增生，而新生血管向外膜輸送氧氣，同時(shí)促進(jìn)PVAT旁分泌的炎性物質(zhì)進(jìn)入外膜，這是啟動(dòng)外膜重塑的第一步。AF作為外膜的主要成分，生產(chǎn)血管ROS并介導(dǎo)了一系列低氧微環(huán)境下的下游信號(hào)通路[18]。損傷后低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）可促進(jìn)AF增殖，同時(shí)激活A(yù)F中的NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）1、4，通過(guò)增強(qiáng)氧化應(yīng)激而釋放更多的ROS，促使黏附分子表達(dá)，導(dǎo)致白細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)，使其更多地滲入外膜中[19]，其中NOX4通過(guò)激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1而促進(jìn)AF表型轉(zhuǎn)換[20]，ROS能促進(jìn)AF遷移、增殖及基質(zhì)基因表達(dá)。此外，損傷后低氧也會(huì)通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2/金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）途徑介導(dǎo)AF表型轉(zhuǎn)化[21]。MF通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）和MMP的表達(dá)，或直接表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA），產(chǎn)生ECM并旁分泌細(xì)胞因子，作用于相鄰VSMC和內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC），導(dǎo)致中膜VSMC產(chǎn)生過(guò)量的膠原纖維，引發(fā)后續(xù)的彈性蛋白降解、細(xì)胞重排和幾何形狀改變，最終導(dǎo)致中膜ECM重構(gòu)。同時(shí)，MF增殖、遷移到血管腔側(cè)，增加中膜厚度、降低血管順應(yīng)性，這是血管阻力增加的前驅(qū)表現(xiàn)[22]。外膜重塑伴外膜慢性炎癥浸潤(rùn)是誘發(fā)內(nèi)膜EC免疫應(yīng)答的先導(dǎo)。

2.3 血管外膜慢性炎癥激活EC的免疫應(yīng)答，進(jìn)而導(dǎo)致血管重塑持續(xù) 位于組織與血液分界面的血管內(nèi)膜由大量EC組成，當(dāng)先天免疫不能消除血管外膜炎性反應(yīng)且外膜炎性反應(yīng)持續(xù)存在并從急性進(jìn)展到慢性時(shí)會(huì)觸發(fā)適應(yīng)性免疫，其中細(xì)胞免疫因其記憶特性而導(dǎo)致免疫應(yīng)答具有持續(xù)性、血管重塑具有持續(xù)性，這是構(gòu)成CHBP中膜增厚長(zhǎng)期持續(xù)的基礎(chǔ)。在損傷、低氧、氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）等促炎刺激從血管外膜向內(nèi)膜傳遞的過(guò)程中，可促進(jìn)EC表達(dá)多種趨化因子和促炎因子〔如白介素、選擇素、血管細(xì)胞黏附分子1、細(xì)胞間黏附分子1、腫瘤壞死因子α等〕并被釋放到血液循環(huán)中[23]。EC分泌到循環(huán)中的趨化因子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞活化并增殖、分化，進(jìn)而參與免疫應(yīng)答。在細(xì)胞免疫增殖、分化階段，部分淋巴細(xì)胞停止分化并轉(zhuǎn)變?yōu)殪o息狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體再次出現(xiàn)相同抗原時(shí)，這些長(zhǎng)壽的記憶細(xì)胞可迅速增殖、分化為免疫效應(yīng)細(xì)胞，與EC遞呈的抗原結(jié)合，從循環(huán)聚集于內(nèi)膜，經(jīng)內(nèi)膜進(jìn)入血管壁層結(jié)構(gòu)并向炎癥部位遷移，進(jìn)而介導(dǎo)逆向的體液和細(xì)胞免疫效應(yīng)，導(dǎo)致血管重塑長(zhǎng)期持續(xù)存在。血管內(nèi)膜是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)場(chǎng)所，雖然EC不是專業(yè)的抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC），但EC作為條件APC可參與適應(yīng)性免疫啟動(dòng)的第一步[24]。在細(xì)胞免疫過(guò)程中，EC表達(dá)MHCⅠ和MHC Ⅱ類分子并向T淋巴細(xì)胞呈遞內(nèi)皮抗原。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與EC接觸后上調(diào)程序性死亡1受體的表達(dá)，增加抗炎細(xì)胞因子如白介素10（IL-10）和TGF-β的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞免疫抑制功能[25-26]。免疫反應(yīng)參與了CHBP的形成。頸上交感神經(jīng)節(jié)（superior cervical sympathetic ganglion，SCG）是引起CHBP的主要交感神經(jīng)之一，其可通過(guò)神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素和腎上腺素，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞中神經(jīng)免疫通路中的樹(shù)突狀細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活化、增殖[27]。長(zhǎng)期交感神經(jīng)功能紊亂引起的應(yīng)激反應(yīng)可激活免疫細(xì)胞并通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)節(jié)椎動(dòng)脈血管功能狀態(tài)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)控CHBP的形成和發(fā)展。

2.4 血管中膜合成型VSMC分泌更多ECM并促進(jìn)其重構(gòu)，加速血管重塑進(jìn)程，最終導(dǎo)致血管硬化 管腔內(nèi)、外多種免疫、炎性因子可促進(jìn)中膜VSMC表型轉(zhuǎn)換為合成型，而合成型VSMC又可分泌更多的ECM并促進(jìn)其重構(gòu)，最終導(dǎo)致血管硬化。動(dòng)脈中膜中廣泛存在VSMC，其損傷觸發(fā)的多種免疫、炎性因子均可以將分化的VSMC表型轉(zhuǎn)換為組織修復(fù)所必需的去分化狀態(tài)，但VSMC表型轉(zhuǎn)換需要依賴Krüppel樣因子4（Krüppel-like factor4，KLF4）、叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子O4（forkhead transcription factor O4，F(xiàn)OXO4）等細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。KLF4負(fù)調(diào)控多種平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell，SMC）分化基因，進(jìn)而調(diào)節(jié)損傷后血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增殖，而敲除KLF4有利于獲得合成型VSMC。FOXO4通過(guò)與心肌蛋白（myocardin，MYOCD）結(jié)合而抑制MYOCD的轉(zhuǎn)錄和肌源性活動(dòng)，觸發(fā)損傷組織中增殖的VSMC去分化。具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡的Hippo通路是調(diào)節(jié)器官大小和組織穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵信號(hào)途徑之一，研究表明，頸動(dòng)脈結(jié)扎大鼠通過(guò)Hippo信號(hào)通路下游效應(yīng)轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子TEAD1而促進(jìn)Bax/Bcl-2比值降低，進(jìn)而調(diào)控中膜VSMC增殖、遷移并促進(jìn)中膜增生、增厚[28]。此外，微小RNA、TET癌基因家族成員2等也具有雙向調(diào)節(jié)VSMC表型分化的作用。動(dòng)脈受損后外膜及PVAT中的祖細(xì)胞分化為合成型VSMC并分泌大量ECM，共同構(gòu)成中膜重構(gòu)的物質(zhì)基礎(chǔ)。動(dòng)脈受損后ECM重構(gòu)是ECM內(nèi)細(xì)胞增殖和分化的關(guān)鍵。研究表明，在三維水凝膠中基質(zhì)充分降解后神經(jīng)元前體細(xì)胞（neural progenitor cell，NPC）才會(huì)被誘導(dǎo)分化為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，最終成熟為神經(jīng)遞質(zhì)反應(yīng)神經(jīng)元?；|(zhì)重構(gòu)可通過(guò)調(diào)節(jié)鈣黏素與細(xì)胞的接觸而調(diào)節(jié)β-catenin信號(hào)，促進(jìn)Yes相關(guān)蛋白（YAP）表達(dá)，啟動(dòng)NPC分化[29]。此外，應(yīng)力松弛的細(xì)胞對(duì)基質(zhì)的機(jī)械重建力也促進(jìn)了ECM重構(gòu)，如更快的基質(zhì)應(yīng)力松弛能促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞擴(kuò)展、增殖和成骨分化，在膠原基質(zhì)結(jié)構(gòu)狀態(tài)改變的實(shí)驗(yàn)中，人成纖維細(xì)胞隨新的ECM蛋白沉積和膠原結(jié)構(gòu)改變而改變[30]。人成纖維細(xì)胞在高變性膠原中較正常培養(yǎng)組織中表達(dá)升高，MMP-1、MMP-2及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-1、TIMP-2表達(dá)上調(diào)，而膠原蛋白1（collagen-1，Col-1）表達(dá)下調(diào)，且Col-1表達(dá)與變性膠原含量呈正相關(guān)，提示含有變性膠原的新的、重構(gòu)的ECM能促進(jìn)細(xì)胞活性增加[31]。上述研究表明，從PVAT、外膜逐漸級(jí)聯(lián)放大的炎癥和內(nèi)膜介導(dǎo)的免疫應(yīng)答共同調(diào)節(jié)VSMC表型向增殖、遷移方向發(fā)展，促進(jìn)ECM合成增多及重構(gòu)，而增多、重構(gòu)的ECM又通過(guò)彈性蛋白降解、膠原纖維增殖及轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)調(diào)節(jié)為VSMC增殖和分化提供條件，VSMC表型轉(zhuǎn)換和ECM重構(gòu)形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步增加ECM合成、增殖是血管逐漸硬化及彈性喪失的關(guān)鍵，也是椎基底動(dòng)脈中膜病理性增厚的原因。

2.5 椎基底動(dòng)脈中膜病理性增厚增加血管阻力、升高血壓是CHBP的病理基礎(chǔ) 正常血管結(jié)構(gòu)完整、功能完善，但椎基底動(dòng)脈在機(jī)械損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變、體液因子等因素參與下發(fā)生慢性、持續(xù)性的血管重塑時(shí)，易形成CHBP等血管疾病，進(jìn)而影響整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)功能。CSA可能是血管機(jī)械損傷的最初來(lái)源，CSA患者椎動(dòng)脈管壁持續(xù)受機(jī)械壓迫、摩擦損傷，神經(jīng)體液因子啟動(dòng)炎性反應(yīng)及增生、修復(fù)的血管重塑過(guò)程，造成動(dòng)脈彈性變差及管壁增厚、管腔狹窄、循環(huán)阻力升高，這成為CHBP的病理基礎(chǔ)。血管重塑導(dǎo)致的血管硬化一方面增加了血管阻力，通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)而使血壓上升；另一方面，免疫介導(dǎo)的血管重塑、硬化過(guò)程持續(xù)存在也為血壓持續(xù)升高提供條件。

大量研究證實(shí)，高血壓患者代償早期多種細(xì)胞因子、ROS、剪切力等作用于血管內(nèi)皮，通過(guò)氧化應(yīng)激途徑促進(jìn)EC產(chǎn)生的強(qiáng)效縮血管因子內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET-1）與受體內(nèi)ETA結(jié)合，以旁分泌的方式激活L型鈣離子通道并作用于VSMC[32-33]，直接誘導(dǎo)VSMC收縮和增殖，導(dǎo)致血壓升高和血管重塑。但內(nèi)膜損傷僅為血管損傷的一個(gè)方面，內(nèi)膜損傷機(jī)制在高血壓后期難以完整解釋不可逆的血管重塑問(wèn)題。因此，筆者認(rèn)為CSA通過(guò)炎癥及免疫途徑介導(dǎo)的從外、內(nèi)膜到中膜基質(zhì)增厚的血管重塑循環(huán)是CHBP形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而血壓升高又進(jìn)一步增加CHBP血管重塑風(fēng)險(xiǎn)，損傷血管功能和結(jié)構(gòu)，加速動(dòng)脈粥樣硬化等血管并發(fā)癥的發(fā)生。陳巨坤等[34]研究表明，腦動(dòng)脈硬化患者椎動(dòng)脈異常率高達(dá)50%，提示CSA可能在誘發(fā)CHBP血管重塑過(guò)程中導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

3 頸椎退變加重導(dǎo)致椎動(dòng)脈持續(xù)受壓并形成神經(jīng)性血壓升高是CHBP神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制之一

頸椎退變加重導(dǎo)致椎動(dòng)脈受壓，而椎動(dòng)脈長(zhǎng)期受壓又持續(xù)壓迫低位腦神經(jīng)和延髓，引起神經(jīng)性血壓升高，這可能是CHBP神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制之一。長(zhǎng)期伏案工作及不良姿勢(shì)可導(dǎo)致屈頸過(guò)度，加重頸椎退變，有研究發(fā)現(xiàn)，模擬頸部屈曲時(shí)延髓壓迫椎基底動(dòng)脈，而伸直時(shí)分離，提示屈頸時(shí)椎動(dòng)脈受壓可能是誘發(fā)神經(jīng)性血壓升高的病理基礎(chǔ)，也是CHBP患者血管機(jī)械損傷的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，是CHBP神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制之一[35]。椎動(dòng)脈是對(duì)缺血缺氧極其敏感的后循環(huán)的供血主干，椎動(dòng)脈受壓導(dǎo)致供血減少，影響血壓調(diào)控中樞，進(jìn)而引起血壓異常波動(dòng)。

3.1 寰樞椎失穩(wěn) 頸椎退變導(dǎo)致寰樞椎失穩(wěn)，進(jìn)而通過(guò)機(jī)械牽張和高壁面切應(yīng)力（wall shear stress，WSS）而形成神經(jīng)性血壓升高?，F(xiàn)代生活中電子產(chǎn)品濫用、長(zhǎng)期伏案工作等均可引起屈頸過(guò)度及寰樞椎前柱承壓、中后柱承張，長(zhǎng)期持續(xù)則導(dǎo)致頸椎退變，引發(fā)寰樞關(guān)節(jié)失穩(wěn)位移，與之相鄰的椎動(dòng)脈V3段受機(jī)械牽張而發(fā)生狹窄；樞椎上關(guān)節(jié)面承重不均導(dǎo)致邊緣增生并擠壓橫突孔內(nèi)側(cè)緣，頭部過(guò)度旋轉(zhuǎn)時(shí)致使穿行其間的椎動(dòng)脈受壓扭曲[36]。血管變形、扭曲、狹窄導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，形成下游局部循環(huán)流及低壓區(qū)，血液在低壓區(qū)管壁附近徘徊、振蕩，形成低和振蕩的WSS[36]。剪切力作用于椎動(dòng)脈V2段導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管移位；V3段狹窄鄰近區(qū)域長(zhǎng)期暴露在低和振蕩的WSS下，管壁重塑引起遠(yuǎn)端擴(kuò)張[37]；寰樞關(guān)節(jié)失穩(wěn)導(dǎo)致機(jī)械牽張及頭部過(guò)旋時(shí)椎動(dòng)脈受到的扭曲力可引發(fā)V3段迂曲改變，并協(xié)同作用于血管壁內(nèi)、外，影響遠(yuǎn)心端V4段，導(dǎo)致椎基底動(dòng)脈迂曲、擴(kuò)張及位置改變，壓迫延髓頭端腹外側(cè)區(qū)，引發(fā)椎基底動(dòng)脈延長(zhǎng)擴(kuò)張癥（vertebrobasilar doichoectasia，VBD）并形成神經(jīng)性血壓升高[38]，這同時(shí)也是CHBP血管機(jī)械損傷的來(lái)源，上述可能是CHBP神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制之一。HE等[39]采用寰樞椎失穩(wěn)方法成功構(gòu)建大鼠高血壓模型，再次證實(shí)寰樞椎失穩(wěn)是引起神經(jīng)性血壓升高的機(jī)制之一。

3.2 椎動(dòng)脈V2段受壓狹窄 加速退變的頸椎壓迫椎動(dòng)脈，引起V2段狹窄，導(dǎo)致血壓穩(wěn)定上升。研究表明，青壯年CSA患者臨床表現(xiàn)以生理曲度變直、神經(jīng)根易激惹、椎動(dòng)脈痙攣為主，與CHBP早期表現(xiàn)相似；隨著頸椎退變，老年患者椎間隙狹窄、骨質(zhì)增生鈣化并壓迫周圍組織，導(dǎo)致CHBP后期血壓穩(wěn)定上升[40]。歐陽(yáng)林等[41]認(rèn)為，頸曲改變引起椎動(dòng)脈V2段受壓狹窄，導(dǎo)致血流阻力和血流速度落差增大，降低小腦灌注動(dòng)力，造成血管運(yùn)動(dòng)中樞供血不足，反射性加強(qiáng)外周血管收縮，進(jìn)而導(dǎo)致全身性血壓升高。ACUNA等[42]研究表明，隨著CSA病情及頸椎退變加重，患者逐漸出現(xiàn)鉤錐關(guān)節(jié)肥大增生及橫突孔狹窄，形成的剪切力壓迫V2段并造成局部血管狹窄、遠(yuǎn)端血管相對(duì)位移，通過(guò)血管重塑擾亂局部WSS分布，加重內(nèi)皮功能障礙并促進(jìn)血管硬化，最終導(dǎo)致血壓持續(xù)升高。

4 小結(jié)

綜上所述，頸部肌肉勞損誘發(fā)交感神經(jīng)興奮是CHBP形成的始動(dòng)因素，早期易致血壓波動(dòng)性升高；中期應(yīng)激反應(yīng)引發(fā)的外膜機(jī)械損傷通過(guò)炎癥及免疫途徑介導(dǎo)從外、內(nèi)膜到中膜基質(zhì)增厚的血管重塑硬化循環(huán)，成為CHBP血壓上升由間歇性向持續(xù)性轉(zhuǎn)化的病理基礎(chǔ)，重塑硬化循環(huán)增加血管阻力并使血壓持續(xù)升高；后期加重的頸椎退變導(dǎo)致椎動(dòng)脈持續(xù)受壓是神經(jīng)性血壓升高的病理基礎(chǔ)，同時(shí)也是CHBP血管機(jī)械損傷的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，并成為CHBP神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制之一，同時(shí)神經(jīng)性血壓升高又通過(guò)多種因素導(dǎo)致周圍性血壓升高。

作者單位：于娟進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫并修訂論文；范小璇進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；王凱、王歡、楊永鋒、馬思田進(jìn)行論文的修訂；趙曉平對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。