慢性阻塞性肺疾病合并骨質(zhì)疏松癥的研究進展

張文強，羅俊超，梁丹，陳星辰，葉會蘭，覃君云，羅靜，王興民

慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺，是臨床上發(fā)病率較高的一種可防治的疾病，是以持續(xù)呼吸系統(tǒng)癥狀、氣流受限為主要特征的慢性肺部疾?。?-2］。＞40歲的人群慢阻肺患病率約為13.7%［3］，主要臨床表現(xiàn)為長期咳嗽、咳痰、胸悶、喘息等，若不及時進行治療可能會引發(fā)呼吸衰竭、慢性肺源性心臟病、自發(fā)性氣胸等嚴重并發(fā)癥，進一步加重患者病情，促使患者生活質(zhì)量下降、死亡率升高。臨床多認為慢阻肺是多種環(huán)境因素及機體自身因素長時間相互作用的結果，尤其受吸煙、環(huán)境因素等影響較大［4］。近年隨著人們生活環(huán)境的改變，慢阻肺發(fā)病率明顯增加。有調(diào)查顯示，慢阻肺位居全球死亡原因第四位［5］，嚴重威脅人類的生命健康，多數(shù)患者因病情遷延不愈而導致治療依從性下降，部分患者因醫(yī)療環(huán)境、設備、人員等多方面的限制和影響而未得到規(guī)范化治療，進而引發(fā)多種并發(fā)癥甚至死亡。因此，有效預防慢阻肺病情發(fā)展及并發(fā)癥發(fā)生已成為臨床研究的重點。

骨質(zhì)疏松癥是慢阻肺患者常見的一種肺外并發(fā)癥。有數(shù)據(jù)顯示，慢阻肺患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風險是正常健康人群的3～4倍［6］。張淑鵬等［7］研究指出，慢阻肺患者合并骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率約為35.1%。但目前多數(shù)臨床醫(yī)務人員及患者仍未對骨質(zhì)疏松癥足夠重視，部分患者甚至發(fā)生了骨折也未認識到自身骨量降低、未進行有效干預，這也是慢阻肺患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率升高的原因［8］。本文就慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥的影響因素進行綜述，并簡要提出防治措施，以為該類患者的臨床診療提供參考。

1 COPD與骨質(zhì)疏松癥的關系

骨質(zhì)疏松癥是慢阻肺患者常見的一種肺外并發(fā)癥。有研究表明，骨質(zhì)疏松癥與慢阻肺通常是共存的，臨床極易漏診或誤診［9］。慢阻肺患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的原因可能與其長期處于缺氧狀態(tài)，導致機體骨質(zhì)代謝及吸收障礙有關；另外，慢阻肺患者體質(zhì)較差，活動耐受程度低，室外活動時間、活動次數(shù)較少，導致患者日照量下降，不利于骨量吸收、代謝，進而增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風險［10］。另有研究表明，全身廣泛應用激素沖擊治療同樣會增加慢阻肺患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風險［11］。

2 COPD合并骨質(zhì)疏松癥的影響因素

2.1 全身性炎癥反應 臨床研究表明，慢阻肺的發(fā)生發(fā)展與炎癥遞質(zhì)有較大關聯(lián)，而骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展與骨微環(huán)境中免疫及炎癥遞質(zhì)密切相關［12］。因此，臨床上認為慢阻肺與骨質(zhì)疏松癥間的一個重要關系紐帶可能是全身性炎癥反應，即肺部嚴重炎癥可誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥，而骨質(zhì)疏松癥也可引發(fā)系統(tǒng)性炎癥的肺部表現(xiàn)?！禛OLD 2017新版指南》指出，全身性炎癥反應在慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［13］。臨床研究表明，白介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性因子均與骨質(zhì)疏松癥有關，這些炎性因子通?？稍谧饔靡蛩氐淖饔孟聦琴|(zhì)造成破壞，如誘導骨細胞過度表達、激活介導骨吸收路徑等［14］。其中，IL-6可作用于破骨細胞前體，加速破骨細胞增殖、分化，從而誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥［15］。IL-8是一種中性粒細胞趨化因子，老年骨質(zhì)疏松癥患者血清IL-8水平明顯高于正常健康人群［16］。BARBARO等［17］研究表明，相對于正常健康人群，慢阻肺穩(wěn)定期患者血漿、誘導痰中TNF-α水平均升高。TNF-α在刺激破骨細胞重吸收方面作用明顯，患者體循環(huán)中TNF-α水平升高可能與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有較大關聯(lián)，而較高水平的TNF-α可損傷腎血管-基底膜屏障，極易影響腎小管對鈣的吸收及鈣磷代謝，導致骨密度下降，引發(fā)骨質(zhì)疏松癥［18］?？偠灾?，慢阻肺屬于全身炎癥病變，而在炎癥遞質(zhì)的誘導下可間接造成骨密度下降，增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風險。

2.2 糖皮質(zhì)激素的使用 目前，糖皮質(zhì)激素是臨床治療慢阻肺的常用且有效的藥物，但長期應用糖皮質(zhì)激素可能會增加骨質(zhì)疏松癥甚至骨折風險［19］。DE VRIES等［20］研究表明，慢阻肺患者激素應用量與其骨折風險有較大關聯(lián)。正常情況下，骨組織長期處于改建狀態(tài)，該狀態(tài)對于成骨細胞的成骨功能及破骨細胞的骨吸收功能的平衡有較高依賴性，而糖皮質(zhì)激素可延長成熟破骨細胞的凋亡時間，從而延長骨破壞時間；同時長期使用糖皮質(zhì)激素還可抑制成骨細胞的增殖與分化，進而延長成骨細胞的成熟時間，導致骨吸收功能失衡，不利于正常骨組織的發(fā)展；此外，糖皮質(zhì)激素受骨微觀網(wǎng)的影響，可促使成骨細胞凋亡、骨質(zhì)流失，進而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥。另有研究表明，糖皮質(zhì)激素可在一定程度上影響多種細胞因子如甲狀旁腺激素、降鈣素等，通過增加破骨細胞數(shù)目及活性，加速骨吸收，影響骨密度［21］。

2.3 吸煙 吸煙是慢阻肺的常見危險因素，臨床已證實吸煙對骨礦物質(zhì)含量具有不利影響。有研究對數(shù)百名青年男性進行為期5年的縱向研究，結果顯示，吸煙者股骨密度及髖骨密度較不吸煙者均明顯下降［21-22］。HOLMBERG等［23］研究表明，長期暴露于吸煙環(huán)境下的研究對象的骨密度低于未暴露在吸煙環(huán)境下者，提示主動吸煙、被動吸煙均可能對骨密度造成不利影響，分析原因可能如下：（1）氧化與抗氧化失衡是慢阻肺的重要誘發(fā)因素［24］，而吸煙可促使患者體內(nèi)內(nèi)源性氧化劑生成量增加，增強體內(nèi)氧化過程，從而影響氧化及抗氧化間的平衡；且骨質(zhì)疏松癥患者抗氧化能力下降，促進慢阻肺病情發(fā)展，形成惡性循環(huán)。（2）吸煙可在一定程度上降低女性體內(nèi)雌激素水平、骨密度，從而加重骨質(zhì)疏松癥癥狀，且隨著吸煙時間的延長，上述指標下降程度隨之增加［25］。（3）在破骨細胞分化、骨吸收過程中，原癌基因c-fos承擔著不可或缺的作用，而煙草中的尼古丁則可上調(diào)該基因表達、增加骨吸收活性，進而增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風險［26］。（4）煙草中所含有的煙堿、尼古丁、氰化物等成分可抑制人體消化道對鈣的吸收，并可干擾成骨細胞活性，進而促進骨質(zhì)疏松癥發(fā)生。

2.4 維生素D缺乏 維生素D在維持骨骼健康中承擔著非常重要的作用，其可維持機體鈣磷動態(tài)平衡、神經(jīng)肌肉功能，還可促進骨礦化。慢阻肺患者因戶外活動量少，紫外線吸收少，使得機體合成的維生素D明顯下降，同時鈣吸收量也相應少，進而導致機體骨密度改變［27］。研究指出，采用激素治療的慢阻肺患者血清1，25-二羥維生素D3〔1，25（OH）2D3〕水平明顯低于對照組，且1，25（OH）2D3在誘導骨細胞分化、抑制破骨細胞生成方面具有重要作用［28-29］。ROMME等［30］研究指出，慢阻肺患者維生素D缺乏發(fā)生率高達58%，而補充足夠的鈣和維生素D可明顯減少骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率。因此，臨床上需加強檢測慢阻肺患者維生素D水平，及時補充維生素D。

2.5 低氧血癥 慢阻肺患者隨著病情發(fā)展?？梢姎獾雷枞?、肺血管床嚴重破損，進而導致患者肺通氣及換氣功能下降，進而引發(fā)高碳酸血癥、低氧血癥等嚴重并發(fā)癥，而氧分壓下降嚴重影響骨代謝，引發(fā)胸悶、呼吸困難等癥狀，嚴重影響患者的活動量，引發(fā)骨質(zhì)疏松癥［31］。因此，臨床上認為低氧血癥可能是慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥的重要危險因素［32］。KNOWLES等［33］研究表明，低氧血癥可促進破骨細胞分化、刺激破骨細胞生成，加快骨質(zhì)流失速度，導致骨密度下降，進而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥。因此，密切監(jiān)測患者血氣分析、積極預防并改善患者低氧血癥十分必要。

3 慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥患者的藥物治療及預防

3.1 藥物治療 在明確慢阻肺患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥后，需及時予以針對性治療，盡可能改善患者病情。目前臨床上治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥物有維生素D、雙磷酸鹽類藥物、鈣劑、降鈣素及性激素替代療法等［33］，其中雙磷酸鹽是臨床治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥物，其對于骨礦物質(zhì)有較高的親和力，可阻斷破骨細胞的關鍵酶，進而達到影響骨吸收的效果；阿侖磷酸鈉則屬于雙磷酸鹽類藥物，是臨床治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的常用藥物，在預防患者髖部及脊柱骨折方面效果理想。杜春瑩等［34］研究證實，雙磷酸鹽類藥物在改善絕經(jīng)后女性患者骨質(zhì)疏松癥中可發(fā)揮積極作用。另有研究表明，阿侖膦酸鈉可預防激素所致的股骨頭壞死［35］。長期應用降鈣素治療可減少骨丟失，降低骨折發(fā)生率［36］。LEHOUCK等［37］研究指出，采用維生素D、鈣劑、雙磷酸鹽類藥物治療慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥患者效果理想。

3.2 預防措施 慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥患者并無典型的臨床表現(xiàn)，因此易被誤診或漏診，因此及時明確患者病情，并及時開展有效的預防措施可有效避免骨折發(fā)生。對于急性期慢阻肺患者需及時遵醫(yī)囑予以患者癥狀控制治療、減輕全身炎癥反應；在治療期間加強對糖皮質(zhì)激素應用量及應用時間的重視，盡可能避免或減少全身用藥，以吸入方式給藥，減少因大量、長時間應用糖皮質(zhì)激素而導致骨質(zhì)疏松癥［38］。同時，醫(yī)護人員還需向患者講解吸煙對病情的影響，使其認識到吸煙與骨質(zhì)疏松癥的關系，提高患者對疾病的認識程度，促使其自覺、主動地控制自身的吸煙行為，減少因吸煙對病情造成的影響。另外，醫(yī)務人員還需根據(jù)患者具體情況指導其合理運動，適當增加戶外活動時間，確保充足的日光照射，以促進維生素D吸收；此外，護理人員還需指導患者合理膳食，確保營養(yǎng)均衡，以提高機體抵抗力，并在飲食中適當增加富含鈣、維生素D的食物，保證機體鈣與維生素D含量在正常水平，盡可能預防或減少骨質(zhì)疏松癥發(fā)生。

4 小結

骨質(zhì)疏松癥是慢阻肺患者常見的一種肺外并發(fā)癥，而及時了解慢阻肺患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的影響因素對治療及預防骨質(zhì)疏松癥、改善患者的生活質(zhì)量有重要意義。目前臨床上關于慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥的研究仍在推進，關于慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥的相關性、影響因素及治療方式還在不斷深入研究。因此，臨床工作中醫(yī)護人員必須加強對慢阻肺患者骨密度的監(jiān)測，并指導患者養(yǎng)成正確、良好的生活習慣，盡可能降低骨質(zhì)疏松癥發(fā)生。

作者貢獻：張文強、羅俊超、王興民進行文章的構思與設計；張文強進行文章的可行性分析，撰寫論文，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；梁丹、陳星辰、葉會蘭、覃君云進行文獻/資料收集；梁丹、陳星辰、葉會蘭、羅靜進行文獻/資料整理；張文強、王興民進行論文的修訂；王興民進行英文的修訂，負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。