重組人尿激酶原聯(lián)合肝素治療急性中高危肺血栓栓塞癥患者的有效性及安全性研究

肖立平，田洋，曾盼，崔金醫(yī)，馮春暉，李天予，孫艷輝

目前急性肺血栓栓塞癥（PTE）已成為威脅人們身體健康的第三大心血管疾病，其發(fā)病率僅次于冠心病、高血壓［1］，臨床常采用溶栓、抗凝治療方案，但對(duì)于急性中危PTE患者的具體治療方案仍在不斷探索和完善［2-3］。SINHA等［4］比較了溶栓+肝素與單獨(dú)肝素治療急性中危PTE的效果，結(jié)果顯示，兩組病死率、大出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但溶栓+肝素治療患者的住院時(shí)間縮短，右心功能有所改善，且血流動(dòng)力學(xué)失代償發(fā)生率降低。重組人尿激酶原（rhPro-UK）是一種新型特異性纖維蛋白溶解劑，是尿激酶的前體，其因選擇性高、安全性高、出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢(shì)而被廣泛應(yīng)用于急性心肌梗死靜脈溶栓及冠狀動(dòng)脈介入溶栓治療［5-7］。張琴琴等［8］研究表明，rhPro-UK可有效改善急性PTE患者血?dú)夥治觥⒀獕杭昂粑щy癥狀。但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于rhPro-UK聯(lián)合肝素治療急性中高危PTE的有效性及安全性的臨床報(bào)道較少。本研究旨在探討rhPro-UK聯(lián)合肝素治療急性中高危PTE患者的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）簡(jiǎn)化急性肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)（sPESI）評(píng)分≥1分；（2）右心室舒張末期內(nèi)徑＞30 mm或右心室舒張末期內(nèi)徑與左心室舒張末期內(nèi)徑比值＞0.9；（3）肌鈣蛋白I、超敏肌鈣蛋白均為 0.02～0.06 ng/ml，N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）＜ 300 ng/L［9-10］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重創(chuàng)傷者；（2）血壓控制不佳者；（3）外周血小板計(jì)數(shù)（PLT）＜100×109/L者；（4）有活動(dòng)性出血或顱內(nèi)出血傾向者；（5）有其他相對(duì)禁忌證者，如年齡＞75歲、近期有非顱內(nèi)出血、近期有侵入性操作、妊娠期、收縮壓＞180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓＞110 mm Hg。

1.2 一般資料 選取2018—2020年秦皇島市第二醫(yī)院治療的急性中高危PTE患者60例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南2018》［11］中的急性中高危PTE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者多存在胸痛、胸悶、氣促、暈厥、呼吸困難、咯血等癥狀。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組30例和觀察組30例。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、腦梗死發(fā)生率、吸煙率、飲酒率、心率、收縮壓、呼吸頻率、血氧飽和度（SpO2）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)秦皇島市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)許可，且患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽訂知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 方法 患者入院后絕對(duì)臥床休息，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)其心率、呼吸頻率、血壓，并完善血?dú)夥治?、心臟彩色超聲檢查、心電圖檢查，并給予吸氧；建立靜脈輸液通道，首次給予肝素80 U/kg靜脈注射，而后對(duì)照組患者繼續(xù)給予肝素18 U?kg-1?h-1靜脈泵注，每4～6 h檢測(cè)1次活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），并根據(jù)APTT調(diào)整用藥劑量，使APTT維持在正常值的1.5～2.5倍；觀察組患者給予注射用重組人尿激酶原（上海天士力藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20110003）50 mg，其中20 mg+0.9%氯化鈉溶液10 ml于3 min內(nèi)靜脈注射，剩余30 mg+0.9%氯化鈉溶液90 ml于30 min內(nèi)靜脈滴注，溶栓結(jié)束后每2 h檢測(cè)1次APTT，當(dāng)APTT＜正常值的2倍時(shí)即開(kāi)始給予肝素18 U?kg-1?h-1靜脈泵注，而后每4～6 h檢測(cè)1次APTT，根據(jù)APTT調(diào)整肝素劑量，使APTT維持在正常值的1.5～2.5倍。

另外，患者入院后24 h均給予華法林3～5 mg/d，待其連續(xù)2次國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為2.0～3.0或凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)到參考值的1.5～2.5倍時(shí)停用肝素，但仍繼續(xù)服用華法林直至出院。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者治療前及治療后24 h血?dú)夥治觥舶▌?dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）〕、血清D-二聚體水平、血清NT-proBNP水平、右房室瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）、肺動(dòng)脈壓，并比較兩組患者治療后24 h呼吸困難改善情況。其中，應(yīng)用血?dú)夥治鰞x檢測(cè)患者PaO2、PaCO2。采用免疫比濁法檢測(cè)患者血清D-二聚體水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清NT-proBNP水平。應(yīng)用德國(guó)Philips公司生產(chǎn)的彩色多普勒超聲診斷儀，用M型超聲心動(dòng)圖測(cè)量患者右房室瓣環(huán)由舒張期至收縮期的位移，即TAPSE，并根據(jù)右房室瓣反流壓差估算肺動(dòng)脈壓。（2）比較兩組患者治療1周后不良事件發(fā)生情況，包括血流動(dòng)力學(xué)失代償（收縮壓＜90 mm Hg或較基礎(chǔ)值下降≥40 mm Hg，持續(xù)15 min以上）、死亡（因肺栓塞、出血或者其他原因引起的死亡）、出血。TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：重度出血包括顱內(nèi)出血、心臟壓塞、大器官自發(fā)出血、血紅蛋白降低＞50 g/L；輕度出血包括自發(fā)性尿血、消化道出血，血紅蛋白降低＞30 g/L；不明顯出血：血液丟失未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)［11］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PaO2、PaCO2、血清D-二聚體水平、血清NT-proBNP水平及呼吸困難改善情況 兩組患者治療前PaO2、PaCO2及血清D-二聚體、NT-proBNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后24 h PaO2、PaCO2、血清D-二聚體水平及呼吸困難改善率高于對(duì)照組，血清NT-proBNP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后24 h PaO2、PaCO2及血清D-二聚體水平分別高于本組治療前，血清NT-proBNP水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后PaO2、PaCO2、血清D-二聚體水平、血清NT-proBNP水平及治療后呼吸困難改善情況比較Table 2 Comparison of PaO2、PaCO2 and serum levels of D-D，NT-proBNP before and after treatment and incidence of dyspnea improvement after treatment between the two groups

2.2 TAPSE、肺動(dòng)脈壓 兩組患者治療前TAPSE、肺動(dòng)脈壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后24 h TAPSE大于對(duì)照組，肺動(dòng)脈壓低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后24 h TAPSE分別大于本組治療前，肺動(dòng)脈壓分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后TAPSE、肺動(dòng)脈壓比較（±s）Table 3 Comparison of TAPSE and pulmonary artery pressure between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后TAPSE、肺動(dòng)脈壓比較（±s）Table 3 Comparison of TAPSE and pulmonary artery pressure between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；TAPSE=右房室瓣環(huán)收縮期位移

組別 例數(shù) TAPSE（mm） 肺動(dòng)脈壓（mm Hg）治療前 治療后24 h 治療前 治療后24 h對(duì)照組 30 11.4±1.7 12.3±1.3a 48.07±10.27 38.53±9.31a觀察組 30 11.3±2.2 14.5±1.9a 48.37±9.30 29.33±6.27a t值 0.784 3.706 0.119 4.487 P值 0.896 ＜0.001 0.906 ＜0.001

2.3 不良事件發(fā)生情況 治療1周后，兩組均未發(fā)生死亡及重度出血，其中觀察組患者血流動(dòng)力學(xué)失代償發(fā)生率低于對(duì)照組，不明顯出血發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為4.630、4.320，P值分別為0.031、0.038）；兩組患者輕度出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.162，P=0.688），見(jiàn)表4?；颊叱鲅闆r均經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

表4 兩組患者不良事件發(fā)生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of adverse events between the two groups

3 討論

急性中高危PTE患者即使未出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)失代償，但心肌損傷和右心功能不全已同時(shí)存在，而出現(xiàn)急性血流動(dòng)力學(xué)失代償者死亡率高達(dá)30%［12］。因此，消除血栓、緩解臨床癥狀、穩(wěn)定心肺功能、保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定是治療急性中高危PTE的關(guān)鍵［13-14］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后24 h PaO2、PaCO2、血清D-二聚體水平、呼吸困難改善率高于對(duì)照組，表明rhPro-UK聯(lián)合肝素可更有效地改善急性中高危PTE患者凝血功能，緩解低氧血癥及呼吸困難癥狀，與SINHA等［4］研究結(jié)果一致，分析原因?yàn)椋涸诳鼓委煹幕A(chǔ)上采用rhPro-UK治療中高危PTE，可快速、有效地恢復(fù)患者肺動(dòng)脈血流灌注，進(jìn)而改善肺功能，并可抑制持續(xù)嚴(yán)重低氧所致的病理生理改變，進(jìn)而改善呼吸困難癥狀。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療后24 h肺動(dòng)脈壓低于對(duì)照組，表明rhPro-UK聯(lián)合肝素可更有效地降低急性中高危PTE患者肺動(dòng)脈壓，與既往研究結(jié)果一致［15-16］，分析原因可能與rhPro-UK可有效溶解肺動(dòng)脈血栓、解除機(jī)械梗阻、緩解低氧血癥有關(guān)。

右心功能衰竭是急性PTE常見(jiàn)的主要死亡因素［11］。TAPSE是指右房室瓣由心室基底部向心尖部位移的距離，可反映右心室縱向收縮能力，是評(píng)價(jià)右心室收縮功能的重要指標(biāo)［17］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后24 h TAPSE小于對(duì)照組，表明rhPro-UK聯(lián)合肝素能有效改善急性中高危PTE患者的右心室收縮功能。NT-proBNP是反映心室擴(kuò)張程度和心室內(nèi)壓力的重要指標(biāo)，《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》［18］中指出，NT-proBNP治療后較治療前的基線水平下降≥30%是心力衰竭治療有效的標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后24 h血清NT-proBNP水平低于對(duì)照組，表明rhPro-UK聯(lián)合肝素可有效減輕急性中高危PTE患者右心室擴(kuò)張程度、降低右心室內(nèi)壓力，進(jìn)而改善右心功能，分析原因可能與rhPro-UK可有效降低右心室后負(fù)荷及右心室壁張力有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血流動(dòng)力學(xué)失代償發(fā)生率低于對(duì)照組，與既往研究結(jié)果一致［4，19］，分析原因?yàn)椋涸缙谌芩ㄋ幬锟赏ㄟ^(guò)迅速裂解纖維蛋白、溶解血栓、干擾血液凝結(jié)機(jī)制而發(fā)揮抗凝作用，繼而有效緩解肺動(dòng)脈高壓、右心功能不全，減少休克等并發(fā)癥，改善血流動(dòng)力學(xué)。因此，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定且有臨床惡化趨勢(shì)（呼吸困難逐漸加重、心力衰竭逐漸加重、血壓逐漸降低、心率逐漸增快、SpO2逐漸下降、組織缺氧逐漸加重、心臟生物標(biāo)志物持續(xù)升高）的急性中高危PTE患者，應(yīng)盡早給予rhPro-UK聯(lián)合抗凝治療，避免病情惡化。

出血是溶栓治療期間的主要不良事件，rhPro-UK有纖維蛋白選擇性，能優(yōu)先激活血栓纖維蛋白表面的纖溶酶原，但不能激活血中游離的纖溶酶原，從而避免產(chǎn)生全身性出血等嚴(yán)重不良事件?？紤]到溶栓藥物所致出血常是近期發(fā)生，因此本研究評(píng)估急性中高危PTE患者治療1周后的不良事件，結(jié)果顯示，兩組均未發(fā)生死亡及重度出血，觀察組患者不明顯出血發(fā)生率高于對(duì)照組，但兩組患者輕度出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究結(jié)果一致［4，13-15，20］。但輕微出血并不會(huì)對(duì)患者器官功能造成影響，且在對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，并不會(huì)增加患者不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，rhPro-UK聯(lián)合肝素可更有效緩解急性中高危PTE患者低氧血癥、呼吸困難癥狀，改善右心功能，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，降低肺動(dòng)脈壓。但本研究納入樣本量較少，且觀察周期短，未進(jìn)一步隨訪分析患者的遠(yuǎn)期效果及再發(fā)PTE情況，這些仍需在下一步研究中進(jìn)行完善。

作者貢獻(xiàn)：肖立平進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；田洋、曾盼、馮春暉、孫艷輝進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集、整理、分析；馮春輝、李天予進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；崔金醫(yī)、李天予負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。