左西孟旦聯(lián)合多巴胺治療重癥心臟瓣膜病患者的臨床療效及其對血漿內(nèi)脂素及基質(zhì)金屬蛋白酶的影響研究

石家沖，鄭欣，蘭江，周波

心臟瓣膜病是一種臨床常見的心臟疾病，近年來其發(fā)病率呈明顯上升趨勢，但其發(fā)病機(jī)制較為隱匿，易發(fā)展為慢性甚至重癥心臟瓣膜病及急性心力衰竭［1］。目前，國內(nèi)外治療心臟瓣膜病的主要藥物是多巴胺，但多巴胺具有心肌正性應(yīng)力作用，能增加心肌收縮力及心搏量，進(jìn)而增加心排血量、收縮壓及脈壓［2-3］。左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，其可以在不增加心肌耗氧量的情況下有效增強心肌收縮力，擴(kuò)張外周血管和冠狀動脈，進(jìn)而明顯改善患者的臨床癥狀，其成為目前治療急性失代償性心力衰竭的新藥物［4］。本研究旨在觀察左西孟旦聯(lián)合多巴胺治療重癥心臟瓣膜病患者的臨床療效及其對血漿內(nèi)脂素及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinase，MMP）的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月—2020年2 月潛江市中心醫(yī)院心內(nèi)科收治的100例重癥心臟瓣膜病患者，均符合重癥心臟瓣膜病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜厚度＞3 mm，心臟瓣膜葉部僵硬伴鈣化現(xiàn)象，瓣膜回聲增強［5］。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組與觀察組，每組50例。兩組患者性別、年齡、病程及紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究通過潛江市中心醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及家屬知情并自愿簽署藥物臨床試驗協(xié)議。

表1 兩組患者一般資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～65歲；（2）NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝臟、腎臟、肺臟疾病及嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）短期內(nèi)參加其他臨床試驗者；（4）對本研究所用藥物過敏者；（5）因精神或體質(zhì)問題無法配合試驗者。

1.3 方法 所有患者臥床休息，并給予吸氧、利尿劑、血管擴(kuò)張劑等基礎(chǔ)治療。對照組患者在基礎(chǔ)治療的同時給予多巴胺治療，即多巴胺注射液（桂林南藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20110628）100 mg+0.9%氯化鈉溶液40 ml靜脈泵注24 h，泵注速度為 3～5 μg?kg-1?min-1。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上給予左西孟旦治療，即左西孟旦注射液（成都圣諾生物制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20110907）+5%葡萄糖溶液45 ml靜脈泵注，初始速度為12 μg?kg-1?min-1，持續(xù)泵注 10 min，之后以0.1 μg?kg-1?min-1泵注1 h，如果患者能耐受則以 0.2 μg?kg-1?min-1速度持續(xù)泵注 24 h。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者治療前及治療5 d后血流動力學(xué)指標(biāo)，包括心率、平均動脈壓（MAP）、中心靜脈壓（CVP）、血管外肺水指數(shù)（EVLWI），檢測儀器為PULSION公司PICCO檢測儀。（2）比較兩組患者治療前及治療5 d后心功能指標(biāo)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），檢測儀器為飛利浦IE33型超聲檢測儀。（3）比較兩組患者治療前及治療5 d后血清炎性指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清白介素6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，所用試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰?。（4）比較兩組患者治療前及治療5 d后血漿內(nèi)脂素、MMP-9、MMP-2水平，其中內(nèi)脂素采用酶聯(lián)免疫吸附試驗進(jìn)行檢測，MMP-9、MMP-2采用明膠酶譜法進(jìn)行檢測，所用試劑盒購自普利萊基因技術(shù)有限公司。（5）比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括快速心律失常、皮疹、腹瀉、頭痛，以竇房結(jié)、心房、房室結(jié)、心室等任何部位出現(xiàn)≥100次心跳判定為快速心律失常。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，年齡、病程、血流動力學(xué)指標(biāo)、心功能指標(biāo)、血清炎性指標(biāo)及血漿內(nèi)脂素、MMP-2、MMP-2水平為符合正態(tài)分布的計量資料，以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；性別、NYHA分級及不良反應(yīng)發(fā)生情況屬于計數(shù)資料，以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血流動力學(xué)指標(biāo) 兩組患者治療前心率、MAP、CVP、EVLWI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療5 d后心率、MAP、CVP、EVLWI低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療5 d后心率、MAP、CVP、EVLWI分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of hemodynamic indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of hemodynamic indexes between the two groups before and after treatment

注：MAP=平均動脈壓，CVP=中心靜脈壓，EVLWI=血管外肺水指數(shù)；與本組治療前比較，aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) 心率（次/min） MAP（mm Hg） CVP（mm Hg） EVLWI（ml/kg）治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后對照組 50 98.8±2.2 88.2±4.1a 76±7 74±3a 11.3±3.1 7.4±1.7a 10.5±1.6 8.9±1.1a觀察組 50 98.8±2.3 80.1±5.2a 76±6 72±4a 11.3±2.7 6.3±1.6a 10.5±1.6 8.1±1.2a t值 0.022 8.634 0.054 2.561 0.034 3.273 0.032 3.344 P值 0.983 ＜0.001 0.957 0.012 0.973 0.001 0.975 0.001

2.2 心功能指標(biāo) 兩組患者治療前LVEF、LVESD、LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療5 d后LVEF高于對照組，LVESD和LVEDD小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療5 d后LVEF分別高于本組治療前，LVESD和LVEDD分別小于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 比較兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表3 比較兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 左心室射血分?jǐn)?shù)（%） LVESD（mm） LVEDD（mm）治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后對照組 50 37.0±4.5 39.8±4.5a 41.3±4.2 38.2±6.2a 62.4±3.2 56.2±1.2a觀察組 50 37.0±5.3 52.4±4.2a 41.2±4.5 35.5±7.3a 62.4±5.5 54.5±1.2a t值 0.031 14.457 0.012 2.043 0.044 7.202 P值 0.976 ＜0.001 0.991 0.044 0.965 ＜0.001

2.3 血清炎性指標(biāo) 兩組患者治療前血清白介素6、TNF-α、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療5 d后血清白介素6、TNF-α、hs-CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療5 d后血清白介素6、TNF-α、hs-CRP水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎性指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory markers between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清炎性指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory markers between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 白介素6（μg/L） TNF-α（μg/L） hs-CRP（mg/L）治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后對照組 50 9.66±0.15 6.85±1.17a 11.80±1.13 8.32±1.15a 17.77±3.34 11.32±2.26a觀察組 50 9.65±0.16 5.34±1.15a 11.72±1.15 5.85±1.14a 18.33±2.25 8.16±2.33a t值 0.322 6.508 0.351 10.786 0.983 6.884 P值 0.748 ＜0.001 0.726 ＜0.001 0.328 ＜0.001

2.4 血漿內(nèi)脂素、MMP-9、MMP-2水平 兩組患者治療前血漿內(nèi)脂素、MMP-9、MMP-2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療5 d后血漿內(nèi)脂素、MMP-9、MMP-2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療5 d后血漿內(nèi)脂素、MMP-9、MMP-2水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后血漿內(nèi)脂素、MMP-9、MMP-2水平比較（±s，μg/L）Table 5 Comparison of plasma levels of visfatin，MMP-9 and MMP-2 between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血漿內(nèi)脂素、MMP-9、MMP-2水平比較（±s，μg/L）Table 5 Comparison of plasma levels of visfatin，MMP-9 and MMP-2 between the two groups before and after treatment

注：MMP=基質(zhì)金屬蛋白酶；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 內(nèi)脂素 MMP-9 MMP-2治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后對照組 50 43.16±7.48 32.22±4.23a 30.26±2.12 24.31±2.11a 33.27±6.61 25.15±7.02a觀察組 50 43.15±8.24 26.25±6.14a 30.17±2.46 19.16±4.21a 31.25±5.82 20.66±2.45a t值 0.006 5.662 0.196 7.733 1.622 4.270 P值 0.995 ＜0.001 0.845 ＜0.001 0.108 ＜0.001

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%（4/50），對照組為6.0%（3/50）；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0，P=1.000），見表6。

表6 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 6 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

心臟瓣膜指心房與心室之間或心室與動脈間的瓣膜，具有單向閥門作用，可保證血流單方向運動，進(jìn)而使心臟正常運作［6］。心臟瓣膜病指左房室瓣、右房室瓣、主動脈瓣和肺動脈瓣的瓣膜因風(fēng)濕熱、黏液變性、先天性畸形、缺血性壞死、感染或創(chuàng)傷等原因而發(fā)生病變，從而影響機(jī)體正常血液流動，最終導(dǎo)致心力衰竭的單瓣膜或多瓣膜病變［7-9］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療5 d后心率、MAP、CVP、EVLWI低于對照組，提示左西孟旦聯(lián)合多巴胺能有效改善重癥心臟瓣膜病患者血流動力學(xué)指標(biāo)，其原因為左西孟旦具有正性肌力、擴(kuò)張血管等作用，可有效改善冠狀動脈血供，降低體、肺循環(huán)阻力，減輕心臟前后負(fù)荷［10-12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療5 d后LVEF高于對照組，LVESD和LVEDD小于對照組，提示左西孟旦聯(lián)合多巴胺能有效改善重癥心臟瓣膜病患者心功能，與朱宏旭等［13］研究結(jié)果相一致，其原因如下：左西孟旦可有效增強心肌收縮力，且不會影響心臟舒張功能；此外，左西孟旦還具有抗炎和抗細(xì)胞凋亡作用，能夠抑制可誘導(dǎo)型氧化氮合成酶的產(chǎn)生，減少氧化氮生成，同時有效抑制細(xì)胞凋亡［14］；再者，左西孟旦作為新型正性肌力藥物，可有效正性肌力、擴(kuò)張血管、減輕心肌前后負(fù)荷［15-16］。心臟瓣膜病變過程中會出現(xiàn)神經(jīng)及內(nèi)分泌激活，白介素6、TNF-α、hs-CRP等炎性因子會進(jìn)入血液循環(huán)，從而引起一系列病理改變，嚴(yán)重時甚至引發(fā)慢性心力衰竭。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療5 d后血清白介素6、TNF-α、hs-CRP水平低于對照組，提示左西孟旦聯(lián)合多巴胺能有效減輕重癥心臟瓣膜病患者炎性反應(yīng)，其原因可能為左西孟旦具有抗氧化作用，可以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活及炎性因子釋放，進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞。

內(nèi)脂素是一種重要的脂肪因子，朱開蒙等［17］研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體血漿內(nèi)脂素水平升高時心肌細(xì)胞將失去分裂及再生能力，從而造成心肌細(xì)胞永久缺失，形成心肌組織纖維化。MMP-9、MMP-2是近年研究較多的明膠酶，二者均與心肌重構(gòu)密切相關(guān)，機(jī)體MMP-9、MMP-2水平升高會導(dǎo)致心臟進(jìn)行性肥厚，從而破壞心室結(jié)構(gòu)、影響心功能。左西孟旦可通過阻斷二核苷酸合成而降低血管平滑肌的生存能力，進(jìn)而減輕血管重構(gòu)［18］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療5 d后血漿內(nèi)脂素、MMP-9、MMP-2水平低于對照組，提示左西孟旦聯(lián)合多巴胺可能通過降低血漿內(nèi)脂素及明膠酶水平而有效保護(hù)患者心室結(jié)構(gòu)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示左西孟旦聯(lián)合多巴胺治療重癥心臟瓣膜病未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，左西孟旦聯(lián)合多巴胺可有效改善重癥心臟瓣膜病患者血流動力學(xué)及心功能，減輕炎性反應(yīng)，降低血漿內(nèi)脂素、MMP-9、MMP-2水平，且未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)，安全性較高。

作者貢獻(xiàn)：石家沖進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋，并撰寫論文；鄭欣、蘭江進(jìn)行研究的實施與可行性分析；蘭江進(jìn)行論文的修訂；周波負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；石家沖、周波對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。