SGLT2 抑制劑臨床應(yīng)用進(jìn)展

趙朋濤 李佳程 閆曉冬 劉 鑫 李向東

1.河北北方學(xué)院研究生院，張家口，075000，中國(guó)

2.河北北方學(xué)院第一附屬醫(yī)院，張家口，075000，中國(guó)

糖尿病作為一種嚴(yán)重的代謝性疾病，在我國(guó)其患病率由1980 年的0.67%增長(zhǎng)至2013 年的10.9%［1］。2020 年全球糖尿病患病率估計(jì)為9.3%（4.63 億）［2］，而且患病率有逐年上升趨勢(shì)，同時(shí)伴隨著嚴(yán)重的心腦血管、腎臟的病變等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅到人類健康。人體每天腎臟濾過(guò)約180 L 血漿，在正常葡萄糖耐量（normal glucose tolerance，NGT）個(gè)體中，腎臟每天將180 克葡萄糖通過(guò)腎小球從原尿中濾過(guò)，血糖濃度為100 mg·dL-1［3］。一般情況下，葡萄糖不會(huì)在尿液中被檢測(cè)到，當(dāng)超過(guò)腎糖閾，多余的葡萄糖就會(huì)隨尿液排出，我們稱之為糖尿，而糖尿病患者顯著特征是尿液中出現(xiàn)大量葡萄糖。非選擇性鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium glucose cotransporter，SGLT）在1835 年從蘋果樹(shù)根中被發(fā)現(xiàn)［4-5］，科研工作者發(fā)現(xiàn)鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖的重吸收有重要作用。鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種通道蛋白，利用細(xì)胞內(nèi)外鈉離子濃度的梯度將葡萄糖與鈉離子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)［6］。SGLT2 抑制劑是一類新型的抗高血糖藥物，其作為二線降糖藥物，表現(xiàn)出不同于傳統(tǒng)胰島素改善機(jī)體血糖水平的能力，其主要作用于腎近端小管（S1 段）。原始尿液中的大部分葡萄糖被SGLT2 蛋白介導(dǎo)而完全重吸收［7］。SGLT2 抑制劑可阻止葡萄糖在近端小管的重吸收，促進(jìn)葡萄糖的排泄，顯著降低血糖水平，其不僅在改善高血糖癥以及緩解糖尿病引起的相關(guān)并發(fā)癥有重要作用外，臨床工作者還發(fā)現(xiàn)SGLT2 抑制劑對(duì)心腦血管、腎臟等潛在的保護(hù)效果。國(guó)內(nèi)外研究主要集中于SGLT2 抑制劑，目前國(guó)內(nèi)已上市的有達(dá)格列凈、卡格列凈以及恩格列凈 3 種 SGLT2 抑制劑［8］。SGLT2 抑制劑作為一種降糖藥物被引入視野，其作用機(jī)制徹底改變了目前降糖藥物的研究思路及臨床治療方法，隨著SGLT2 抑制劑臨床應(yīng)用深入，其副作用也顯而易見(jiàn)。本文就SGLT2 抑制劑的最新研究進(jìn)展及相關(guān)作用機(jī)制作一綜述，為其后續(xù)研究提供一定參考意見(jiàn)。

1 SGLT2 抑制劑的降糖作用機(jī)制

2018 年新版的美國(guó)和歐洲糖尿病治療指南將SGLT2 抑制劑列于治療2 型糖尿病的二線用藥。Pratley Richard 等［9］在2 型糖尿病中研究中心認(rèn)為，胰島素分泌率、β細(xì)胞葡萄糖敏感性與體內(nèi)葡萄糖的失衡是糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)，其中腎臟在機(jī)體糖代謝方面起著關(guān)鍵作用，體液中未被利用的葡萄糖在經(jīng)由腎小球時(shí)被濾過(guò)，而葡萄糖重吸收需借助于腎小管細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。SGLT2 是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵蛋白，其普遍存在于腎近端小管S1 段，具有高轉(zhuǎn)運(yùn)能力，能夠促使90%左右的原尿葡萄糖被重新吸收。SGLT2抑制劑不僅通過(guò)抑制葡萄糖的重吸收，使葡萄糖通過(guò)尿液排泄，同時(shí)也伴有滲透性利尿效果［10］。Nespoux Josselin 等［11］在基因敲除SGLT2 小鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)尿葡萄糖排泄相對(duì)基線水平排泄更大，也證實(shí)了SGLT2對(duì)腎臟葡萄糖重吸收的顯著作用。但國(guó)內(nèi)研究報(bào)道SGLT2 抑制劑對(duì)腎臟濾過(guò)的葡萄糖率只有50%～60%，猜測(cè)可能與SGLT1 未被抑制而對(duì)遠(yuǎn)端小管中的葡萄糖重吸收造成的。Ghezzi Chiara 在SGLT2 基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)SGLT1 補(bǔ)償和重吸收了高達(dá)35%的過(guò)濾葡萄糖負(fù)荷［12］。同時(shí)，也有研究表明SGLT2 抑制劑能不同程度的降低2 型糖尿病病人的糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），SGLT2 抑制劑可使HbA1c降低0.6%～0.8%（6～8 mmol·mol-1）［7］，而不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。HbA1c 的變化與所有治療方法中β細(xì)胞葡萄糖敏感性的改善之間存在著強(qiáng)烈和顯著的相關(guān)性［9］。隨著血糖水平的降低，有效的減少胰腺β細(xì)胞胰島素的分泌量，明顯改善胰腺β細(xì)胞敏感性，對(duì)于糖尿病期胰腺的超負(fù)荷工作有明顯緩解作用［9］。

2 SGLT2 抑制劑在改善心臟疾病中的作用

糖尿病是心臟血管病變的重要危險(xiǎn)因素，其主要致病機(jī)制包括能量代謝失衡、炎性因子的釋放、氧自由基增加應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生、心肌纖維化以及電解質(zhì)紊亂等方面引起心臟疾?。?3］，其中缺血缺氧是心血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。最近科學(xué)研究認(rèn)為，線粒體功能結(jié)構(gòu)的改變是心臟疾病的發(fā)生潛在機(jī)制，線粒體處于不斷的分裂和融合的平衡中，起融合作用的視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy，OPA1）和線粒體分裂蛋白1（fission，F(xiàn)is1）比例的失衡是導(dǎo)致線粒體加速有絲分裂［14-15］，最終導(dǎo)致線粒體自噬的發(fā)生。線粒體也是氧自由基（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生和釋放的主要細(xì)胞器，ROS 是介導(dǎo)細(xì)胞膜氧化的關(guān)鍵因素，同時(shí)線粒體功能失調(diào)是導(dǎo)致大量Ca2+蓄積的重要因素，Ca2+的超載是加劇細(xì)胞凋亡的一個(gè)關(guān)鍵誘因。SGLT2 抑制劑對(duì)維持線粒體膜的穩(wěn)定性有重要作用，保證了線粒體的分裂和融合處于相對(duì)平衡來(lái)應(yīng)對(duì)外界環(huán)境的改變［15］。最新研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2 抑制劑對(duì)心肌缺血/再灌注損傷有潛在的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與SGLT2 抑制劑上調(diào)了融合蛋白OPA1 量有關(guān)，OPA1 對(duì)于抑制線粒體分裂，保持線粒體結(jié)構(gòu)功能完整有重要意義［16］。臨床研究證實(shí)SGLT2 抑制劑可以降低心血管（cardiovascular，CV）事件的發(fā)生，尤其是2 型糖尿病并發(fā)的心血管事件。SGLT2 抑制劑不僅對(duì)于糖尿病引起的心血管病變有改善作用，對(duì)于不伴糖尿病的心血管意外也有單獨(dú)保護(hù)作用。Lu Qing-guo 等通過(guò)心肌細(xì)胞離體實(shí)驗(yàn)，使用IonOptix SoftEdgeMyoCam 系統(tǒng)［17］發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以在缺氧和復(fù)氧條件下觸發(fā)心臟AMP 依賴的蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路并減弱線粒體超氧化物ROS 的產(chǎn)生。恩格列凈不僅可顯著改善缺氧條件下的心肌收縮力，并且增強(qiáng)離體心臟灌注系統(tǒng)缺血后恢復(fù)能力。通過(guò)體內(nèi)心肌梗塞的測(cè)量結(jié)果表明，恩格列凈治療在縮小由缺血/再灌注損傷引起的心肌梗塞范圍有重要意義，其與降血糖作用無(wú)關(guān)。Eric J Velazquez等［18］在研究糖尿病和心臟血管疾病患者服用恩格列凈的主要不良CV 事件（心血管病變所致的死亡、心肌梗塞和缺血所致中風(fēng)的合并終點(diǎn)）及心血管死亡、總體死亡、心力衰竭住院和腎臟疾病進(jìn)展情況與安慰劑患者相比，服用恩格列凈的患者因心臟血管病變死亡或出現(xiàn)心力衰竭而就醫(yī)的總終點(diǎn)減少19.4%［19］。李兆［20］等在心室重構(gòu)的相關(guān)性研究中認(rèn)為SGLT2 抑制劑可延緩心臟功能惡化并減少心力衰竭患者臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生。文獻(xiàn)分析揭示了許多可能的心臟保護(hù)機(jī)制，SGLT2 抑制劑可通過(guò)利尿作用有效降低血壓，減輕心臟負(fù)荷；增加酮體的產(chǎn)生，改變心、腦、腎等重要臟器供能方式，有效改善葡萄糖毒性；降低心肌細(xì)胞心力衰竭Na-H 交換器中上調(diào)的活性，恢復(fù)心肌細(xì)胞線粒體鈣處理等。此外，一些SGLT2 抑制劑也表現(xiàn)出SGLT1 抑制作用，并減輕缺血心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)使用恩格列凈和卡格列凈的CV 事件風(fēng)險(xiǎn)顯著減少［21］，可見(jiàn)SGLT2 抑制劑對(duì)于心臟疾病的損傷有明顯的改善作用。

3 SGLT2 抑制劑改善腦灌注不足中的作用

缺血缺氧性腦卒中是臨床常見(jiàn)的高死亡率和致殘率的疾病。血糖、血壓、血脂異常升高是腦血管病變的主要原因，血管粥樣斑塊的逐漸形成、血管硬化是腦血管堵塞的病理生理基礎(chǔ)，而缺血缺氧是直接導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在腦?；颊咧?，有40%伴有高血糖癥，而事先未診斷為糖尿?。?2］。隨著新藥和新治療方法的引入，臨床科研工作者發(fā)現(xiàn)SGLT2 抑制劑在治療腦梗再通患者中有潛在的腦血管保護(hù)作用。Entesar Amin 等［23］在誘發(fā)小鼠高血糖癥和全腦缺血再灌注損傷模型基礎(chǔ)上，使用恩格列凈與格列齊特共同干預(yù)，發(fā)現(xiàn)恩格列凈可有效降低血糖和葡萄糖毒性，而不依賴于胰島素，通過(guò)抗氧化-炎癥-凋亡途徑減輕腦缺血/再灌注損傷改變，與格列齊特相比，恩格列凈有明顯優(yōu)勢(shì)，但作者并未對(duì)血糖水平與氧化-炎癥-凋亡間是否存在聯(lián)系而論證。Rania G 等［24］通過(guò)SGLT2 抑制劑干擾大鼠腦缺血/再灌注損傷模型，發(fā)現(xiàn)SGLT2 抑制劑治療后梗死面積顯著縮小，并以劑量依賴性增強(qiáng)神經(jīng)行為能力，同時(shí)抑制了caspase-3蛋白的表達(dá)［25］，從分子水平探索了缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）調(diào)控下游血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白表達(dá)，使VEGF 蛋白上調(diào)，起到自我保護(hù)作用［26］，證明SGLT2 抑制劑是通過(guò)HIF-1α/VEGF 級(jí)聯(lián)反應(yīng)減輕腦缺血/再灌注損傷而導(dǎo)致的腦神細(xì)胞死亡的。

4 SGLT2 抑制劑在改善腎損傷中的作用

糖尿病引起的腎臟損傷是導(dǎo)致終末期腎臟疾病的一個(gè)主要因素［27］。正常情況下，葡萄糖無(wú)法在尿中被監(jiān)測(cè)到，近端小管中（S1 段）SGLT2 受體介導(dǎo)吸收了原尿中90%的濾過(guò)葡萄糖。近端小管（S2/S3）SGLT1受體并負(fù)責(zé)將剩余的10%左右的葡萄糖。研究發(fā)現(xiàn)SGLT2 主要表達(dá)于腎臟，而SGLT1 在各種組織中被檢測(cè)到，包括腎臟、腸道、心臟和肺［3］。在糖尿病病理情況下，腎臟傳入小動(dòng)脈擴(kuò)張，進(jìn)入腎小球的血流增加，導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓力升高，這些變化導(dǎo)致腎小球炎癥和氧化應(yīng)激的加劇。細(xì)胞基質(zhì)膜（extracellular matrix，ECM）的異常增生，在腎小球硬化的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。隨著SGLT2 抑制劑的出現(xiàn)，應(yīng)用于臨床2 型糖尿病，研究者發(fā)現(xiàn)除了降血糖外SGLT2 抑制劑有潛在的獨(dú)立腎臟保護(hù)作用［28-29］。但在目前SGLT2 抑制劑的腎保護(hù)作用的機(jī)制尚未完全清晰。有相關(guān)研究認(rèn)為SGLT2抑制劑可能通過(guò)降低尿酸（uric acid，UA）發(fā)揮對(duì)腎功能的有益作用［30-31］。SGLT2 抑制劑還可以有效改善血脂異常［32］。鐘司宇［33］等認(rèn)為SGLT2 抑制劑能有效提高腎臟高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）的表達(dá)，降低低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和減少磷酸甘油三酯（triglyceride，TG）表達(dá)，其中HDL 是抑制腎臟血管硬化的重要因素［34］。Vadim V Klimontov［35］等以嚴(yán)重肥胖和高血糖db/db 小鼠為模型證實(shí)恩格列凈可減輕足細(xì)胞病變，這些效應(yīng)伴隨著減輕腎肥大和腎細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族蛋白的表達(dá)和蛋白尿的減少。這些可能的保護(hù)機(jī)制均與SGLT2 抑制劑有一定的聯(lián)系，可見(jiàn)SGLT2 抑制劑對(duì)于腎臟有潛在的保護(hù)作用，有相關(guān)研究認(rèn)為SGLT2 抑制劑在器官移植中對(duì)移植物有潛在的保護(hù)作用，但作用機(jī)制是否與線粒體調(diào)控存在聯(lián)系有待進(jìn)一步明確。

5 SGLT2 抑制劑的抗腫瘤作用

隨著SGLT2 抑制劑研究的深入，其中最新發(fā)現(xiàn)其在抗腫瘤方面的作用。SGLT2 抑制劑可增加機(jī)體酮體的產(chǎn)生，酮體作為一種能源可以有效地被重要器官如心、腦肝腎等利用而不被腫瘤細(xì)胞攝取，其是否是抗腫瘤的一種機(jī)制有待進(jìn)一步研究。Xie Zi-peng［36］等在裸鼠體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中觀察發(fā)現(xiàn)恩格列凈通過(guò)激活A(yù)MPK/FOXA1 信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)音猬信號(hào)因子（sonic hedgehog，SHH）下調(diào)，而SHH 下調(diào)表達(dá)抑制子宮頸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，從分子機(jī)制中發(fā)現(xiàn)SGLT2 抑制劑的抑癌作用。Shiho Komatsu 等［37］在siRNA 敲除SGLT2 的小鼠中，發(fā)現(xiàn)通過(guò)缺失SGLT2 的葡萄糖敏感性和恩格列凈敏感性電流密度顯著降低，同時(shí)證實(shí)了SGLT2 抑制劑通過(guò)誘導(dǎo)MCF-7（MCF-7 為高度雌激素敏感性乳腺癌細(xì)胞系）導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，大大增加了癌細(xì)胞線粒體膜的不穩(wěn)定性，不健康的線粒體預(yù)示著細(xì)胞通過(guò)壞死或凋亡而死亡。但有臨床研究發(fā)現(xiàn)SGLT2 抑制劑治療者的總癌癥發(fā)病率為1.78%，及系統(tǒng)回顧和Meta 分析表明，SGLT2 抑制劑并沒(méi)有降低或增加癌癥［38］的風(fēng)險(xiǎn)。也有文獻(xiàn)分析指出短期研究SGLT2 抑制劑與總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加沒(méi)有顯著相關(guān)性［39］?？梢?jiàn)SGLT2 抑制劑對(duì)于癌細(xì)胞的分子作用機(jī)制正在逐漸被發(fā)現(xiàn)，但對(duì)于增加癌患病人的長(zhǎng)期存活率仍有待觀察。

6 SGLT2 抑制劑副作用或不良反應(yīng)

盡管SGLT2 抑制劑的器官保護(hù)作用被逐漸發(fā)現(xiàn)，但其副作用也不容忽視，酮癥酸中毒是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥，其起病急，嚴(yán)重危及患者生命。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)SGLT2 抑制劑卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈可導(dǎo)致血糖酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）［40］。臨床治療中發(fā)現(xiàn)酮癥酸中毒者多為急性的高血糖癥，胰腺功能急劇惡化，大量酮體堆積，出現(xiàn)酮癥昏迷［41］。但也有報(bào)道正常血糖酮癥酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）患者血糖正?；騼H輕度升高，由于缺少高血糖這一顯著臨床特征而容易被漏診、誤診或延誤診斷［42］。Rebecca J Vitale 等［43］報(bào)道了5 例應(yīng)用SGLT2 抑制劑治療糖尿病伴有嚴(yán)重急性呼吸綜合灌裝病毒2（SARS-COV-2）感染者，在正常血糖下導(dǎo)致euDKA，因此推斷在SARS-COV-2 感染時(shí)，SGLT2 抑制劑可能會(huì)導(dǎo)致正常血糖euDKA。

此外，生殖、泌尿系統(tǒng)感染是SGLT2 抑制劑的常見(jiàn)并發(fā)癥，推斷可能與SGLT2 被抑制，尿液中存在大量血糖，增加了泌尿生殖道發(fā)生細(xì)菌、霉菌感染的風(fēng)險(xiǎn)［27］。國(guó)內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)顯示，生殖道感染的發(fā)生率為 4.8%～5.7%，經(jīng)常規(guī)抗炎治療可控［44］。另外國(guó)內(nèi)研究SGLT2 存在截肢風(fēng)險(xiǎn)［8］，但并未就其深入。

7 展望

糖尿病作為一種嚴(yán)重的代謝性疾病，其心腦血管、腎臟等器官的并發(fā)癥嚴(yán)重威脅到人類健康，隨著SGLT2 抑制劑的發(fā)現(xiàn)，其獨(dú)特的降糖機(jī)制而被廣泛關(guān)注，SGLT2 抑制劑不僅在2 型糖尿病有其高效性和安全性，并且對(duì)心、腦、肝腎等器官有降糖外的潛在保護(hù)作用。SGLT2 抑制劑大大降低了CV 意外的發(fā)生，有效地改善了腦缺氧改變所致的損傷，延緩腎臟衰竭，同時(shí)在控制腫瘤方面有著重要意義。目前通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2 抑制劑的作用進(jìn)一步的擴(kuò)展，除上述作用外，在降尿酸、減重、治療睡眠呼吸暫停等領(lǐng)域的作用正在被逐步探索，同時(shí)SGLT2 抑制劑的副作用是我們不能回避的重要問(wèn)題。我們相信隨著科技的發(fā)展，科研工作者對(duì)SGLT2 抑制劑作用發(fā)掘更加深入，為臨床工作者提供更有利的證據(jù)，同時(shí)為廣大患者解決更加實(shí)際的問(wèn)題。