生命早期血壓中樞敏化的機制和意義

修天元 彭 偉

1.河北北方學院附屬第二醫(yī)院，張家口，075100，中國

2.河北北方學院，張家口，075000，中國

人的一生所接受的各種暴露因素主要分布在兩個階段：一是出生后所遇到的環(huán)境和生理挑戰(zhàn)，而另一個暴露階段則是在宮內(nèi)。前者可以誘發(fā)生理和行為系統(tǒng)的長期適應，這種經(jīng)驗誘導的結(jié)果往往是生物適應性的增加，這也成為早期心血管病的預防、治療等研究方向，多集中在出生后高危因素的防控。而1990 年Barker 等提出了“發(fā)育源性的成人健康和疾病”假說［1］，強調(diào)宮內(nèi)環(huán)境影響成年后健康生活中的作用，這一概念隨后被擴展到健康和疾病的發(fā)展起源假說，并得到大量動物和觀察性人類研究的支持，之后大量的研究證據(jù)均以不同角度證明，母代在孕期和哺乳期的營養(yǎng)狀況，將對子代成年后的心血管疾病譜產(chǎn)生深遠的影響［2］，同時將心血管疾病的發(fā)病機制的研究從宏觀引入到基因?qū)用妗?/p>

1 表觀遺傳學

表觀遺傳學，是遺傳學的一門分支學科，研究內(nèi)容為基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達卻可產(chǎn)生遺傳性變化。一些科學證據(jù)提示，某些特定的生活經(jīng)歷和行為是能夠遺傳的［3］。例如，有大樣本的病例回顧提示經(jīng)歷過大饑荒的母親生出的孩子，成年后出現(xiàn)代謝紊亂疾病的概率會增加。這點在對二戰(zhàn)時期“荷蘭大饑荒”后社會疾病譜的研究中同樣得到驗證。饑荒期間出生的人群DNA 甲基化水平均有所升高，基因表達趨于節(jié)約能量，導致其在能量攝入充足情況下，更易出現(xiàn)能量堆積所導致的相關疾病，這些群體身心健康狀況，可能是通過表觀遺傳機制形成［4］。以小鼠為模型的動物實驗也支持了這一點［5］，母代在“饑餓”或“恐懼”等環(huán)境下獲得的性狀均可以通過改變 DNA 甲基化遺傳給后代［6］，即便是第三代小鼠也會出現(xiàn)能量代謝紊亂或恐懼躲避反應［7］。

與其他哺乳動物一樣，人類的細胞分裂發(fā)育過程主要發(fā)生在子宮內(nèi)，這強調(diào)了子宮在胎兒發(fā)育中扮演的重要角色［8］。發(fā)育中的胎兒依賴于母體環(huán)境，因此在胎兒發(fā)育的關鍵時期，任何不利的刺激都可能永久地改變胎兒正常的生理反應。因此，胎兒器官和細胞分化、基因表達和/或胎兒表觀基因組最終適應生存，從而改變了胎兒的代謝和功能，進而影響了機體一生，上述機制即成為子代成年后出現(xiàn)妊娠合并代謝綜合征、糖尿病乃至高血壓的細胞學基礎［9］。

2 中樞神經(jīng)可塑性和高血壓中樞敏化

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）是由許多神經(jīng)元細胞群（細胞核）通過神經(jīng)通路（束）相互連接而成的網(wǎng)絡系統(tǒng)，這種網(wǎng)絡參與了生理和行為功能的短期和長期控制。短期的反應由先天的神經(jīng)反射控制，而長期的修改可以引入神經(jīng)網(wǎng)絡來改變功能系統(tǒng)的控制。神經(jīng)網(wǎng)絡還對過去事件的信息進行編碼和存儲，以便日后檢索。這種效應系統(tǒng)自適應神經(jīng)控制的記憶特性涉及到神經(jīng)可塑性，即在面對新的挑戰(zhàn)或環(huán)境變化時，能夠獲得新的反應或調(diào)整先前遇到刺激時的反應幅度［10］。

最簡單的神經(jīng)調(diào)節(jié)適應形式之一是反應敏化［11］。在疼痛、動機、藥物成癮、呼吸控制、應激、鹽食欲和運動等多種功能系統(tǒng)中參與反應敏化的神經(jīng)網(wǎng)絡和細胞分子機制已經(jīng)得到了研究。然而，高血壓對前刺激的反應直到最近（2012 年）才被認為是一種可致敏的機制［12］，生活中較早出現(xiàn)的“壓力源”可誘導神經(jīng)可塑性和高血壓反應致敏（hypertensive response sensitization，HTRS），如母代長期低劑量的血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ ）刺激和高脂飲食，將會導致子代基因的重新編程，使其在成年后暴露于新的應激原時，如持續(xù)的高脂飲食、高鹽飲食，則更易導致血壓的升高［13］。這種中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)可塑性在圍產(chǎn)期或誘導成年可以維護的傾向增加高血壓對加壓刺激反應的敏感性，甚至在一生，我們稱其為“神經(jīng)系統(tǒng)的敏化作用”［14］。近年，調(diào)節(jié)高血壓反應敏感化的神經(jīng)機制正被積極研究，這些研究的信息提供了一個新的認識：在HTRS 誘導和表達的背景下考慮腦部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）和炎癥介質(zhì)的相互作用將提供有關高血壓病因的見解，這可能會產(chǎn)生預防和治療高血壓的新策略。

3 代謝綜合征

肥胖是機體在熱量攝入和消耗之間調(diào)控失衡的結(jié)果［14］，下丘腦弓狀核（arcuate nucleus of hypothalamus，ARH）是促進食欲的神經(jīng)肽Y（neuorpeptide Y，NPY）和抑制食欲的阿片促黑皮質(zhì)素原（pro-opiomelanocortin，POMC）的集中局域，該區(qū)域在維持能量代謝方面意義重大。而胚胎形成早期則是下丘腦發(fā)育的關鍵時期，早期的宮內(nèi)營養(yǎng)狀況對該兩種神經(jīng)元的發(fā)育均具有具有重要影響。另一種調(diào)節(jié)機體對能量儲存變化產(chǎn)生生理反應的最重要激素，是外周脂肪細胞分泌的瘦素，其啟動子的甲基化改變同樣會給機體代謝方式造成不可逆的影響。A.plagemann 等［15］研究表明親代在孕期、哺乳期高脂飲食的初生大鼠，通過NPY 基因啟動子、胰島素受體基因啟動子和阿片促黑皮質(zhì)素原基因啟動子的甲基化水平發(fā)生改變，使機體對瘦素和胰島素敏感性下降，同時造成瘦素啟動子的甲基化，使子代在成年后，暴露于高危因素時，更易患肥胖和代謝綜合征［16］。研究發(fā)現(xiàn)，飽和脂肪過度攝入的個體脂聯(lián)素和瘦素啟動子區(qū)域甲基化水平均會發(fā)生改變，脂聯(lián)素生成減少，瘦素生成增加，且較正常飲食個體胰島素抵抗明顯，而導致該種炎癥反應的通路有2 條：一是先天免疫系統(tǒng)的受體—toll 樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）的激活；另一條則是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的細胞機制，它們均可以擾亂生理蛋白質(zhì)折疊內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的能力，導致炎癥激活并最終導致細胞凋亡［16］。

4 母代高脂飲食改變生命早期健康編程

母代高脂飲食增加后代發(fā)生代謝性疾病的危險性是通過早期子宮內(nèi)環(huán)境的改變產(chǎn)生的，胚胎期和胎兒期子代組織器官的形成，對宮內(nèi)環(huán)境極其敏感，如腦組織、脂肪組織的形成，任何導致宮內(nèi)環(huán)境改變的不良因素，均有可能在胚胎發(fā)育期或新生兒期造成與相關器官或組織發(fā)育有關的一些基因功能的改變，影響基因的表達。研究表明，氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPARG）和脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）基因作為早期脂肪發(fā)生的標志物，在母代高脂飲食的子代血液中，成分明顯增加，這些基因的側(cè)鏈改變，均導致其異常表達最終造成子代成年后形成胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的潛在機制之一。就像在成年期引起肥胖一樣，子宮內(nèi)暴露于母親飲食中的高脂肪會導致后代的下丘腦炎癥激活。類似于那些已知的成人激活的通路，如TLR4 和c-Jun 氨基末端激酶/蛋白激酶B 通路在實驗高脂飲食母代的后代中也同樣表達增加［17］。

5 小結(jié)

高血壓是全世界致殘和死亡的主要危險因素。高血壓增加了許多主要疾病的可能性，包括心臟和腎臟疾病、中風、癡呆和視網(wǎng)膜病。截止到2015 年統(tǒng)計，全球成年高血壓患者估計為11.3 億人。一項對17 個國家年齡在35 歲至70 歲的人進行的橫斷面研究估計，40.8%的人患有高血壓。2017 年公布的新指南第24條將進一步增加被診斷為高血壓的個體數(shù)量，因為收縮壓和舒張壓的新閾值低于以前使用的閾值。如果患者的高血壓是由基礎醫(yī)療條件或藥物所致，則診斷為繼發(fā)性高血壓。然而，這些個體只占總超重人群的10%或更少。對于大多數(shù)成人高血壓，病因不明，因此他們被診斷為原發(fā)性高血壓［18-21］。

眾所周知，原發(fā)性高血壓是一個多基因、多因素導致的疾病綜合征，以往的研究往往更多關注于個體成年后暴露的高危因素所帶來的不利影響，近年對于高血壓所涉及的中樞發(fā)病機制的研究，無疑對高血壓的一級預防開拓了更為廣泛的治療領域。了解母體在孕期、哺乳期的飲食結(jié)構(gòu)對預測后代發(fā)生代謝綜合征的評估意義重大，同時也讓計劃生育者更合理地規(guī)劃母體的膳食結(jié)構(gòu)，從更多角度來預測群體的疾病譜、最大限度地預防遺傳性疾病的產(chǎn)生。

但該系列研究仍存在眾多干擾因素需逐步完善，如父親的健康狀況在炎癥介質(zhì)的激活中究竟占有多大的比例？雌雄子代對母代高脂飲食的宮內(nèi)編碼受累程度又有何不同？總體來說，這系列的研究為高血壓的預防、治療提供了一個重要的方向，無論從公共衛(wèi)生方面，使我們更關注母代喂養(yǎng)的合理規(guī)劃，還是從臨床治療方面，帶我們深入了解到細胞炎癥介導等，均暗示了對導致肥胖的分子和細胞機制的理解，以及需要持續(xù)努力為妊娠期和哺乳期的婦女提供足夠的飲食支持，從而更有效地改善兩代人的健康。