子宮內(nèi)膜異位癥治療的研究進展

李松澤

（前海人壽廣西醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣西 南寧 530000）

0 引言

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）是指具有活性的內(nèi)膜組織種植在子宮內(nèi)膜以外的部位而形成一種婦科疾病，其主要表現(xiàn)為下腹痛和痛經(jīng)、不孕、月經(jīng)異常等[1]。據(jù)報道，EMs的臨床早期誤診率可高達70%，EMs的發(fā)病機制目前尚未有統(tǒng)一定論，可能與環(huán)境、炎癥、免疫等諸多因素有關(guān)，因此該病復(fù)發(fā)率高、治療效果不佳[2]。臨床上對EMs的治療也從單純的藥物治療發(fā)展到手術(shù)治療、手術(shù)聯(lián)合藥物治療，本文就EMs治療手段進展作一綜述。

1 藥物治療

1.1 口服避孕藥。EMs患者中約有70%存在不同程度的疼痛，口服避孕藥（Oral contrace ption，OCP）是最早用治療EMs的藥物，用于原發(fā)性疼痛的治療。其作用機理包括：①直接抑制了子宮內(nèi)膜的生長，內(nèi)膜組織中的前列腺素及白三烯的分泌量下降；②間接抑制孕酮分泌與排卵；③降低子宮腔內(nèi)的壓力；④病灶中神經(jīng)纖維的密度下降，神經(jīng)生長因子及其受體p57表達量下降等[3]。李波等[4]發(fā)現(xiàn)，口服短效避孕藥治療EMs患者，療效顯著，安全性高。王燕等[5]證實，對EMs患者連續(xù)性進行復(fù)方口服避孕藥給藥，治療效果與促性腺激素釋放激素激動劑相當(dāng)，且給藥方式更具有優(yōu)勢，安全性好。

1.2 孕激素。性激素失衡被認為是EMs發(fā)病的關(guān)鍵因素，表現(xiàn)機體合成分泌雌激素量增加，出現(xiàn)孕激素抵抗，因此將抑制雌激素分泌或者阻斷雌激素/雌激素受體的活性，激活孕激素受體是激素治療EMs的主要原理。孕激素可作用于下丘腦、垂體，卵泡雌激素及黃體生成激素水平會出現(xiàn)明顯下降，具有較強的抗雌激素活性的功效，可抑制異位內(nèi)膜的生長或使之萎縮，進而緩解患者的疼痛癥狀[6]?？诜屑に仡愃幬锬褪苄粤己?，成本較低，在臨床中得到了醫(yī)患人員的認可。近年來，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，又稱為曼月樂環(huán)，是采用塑料支架，該支架的縱臂內(nèi)盛有左炔諾孕酮激素，在EMs治療應(yīng)用中越來越廣泛，其直接作用于患者的局部宮腔，療效更為顯著。張偉娜學(xué)者[7]研究顯示，曼月樂環(huán)治療EMs患者的療效顯著，可改善患者的血清學(xué)相關(guān)指標、子宮內(nèi)膜厚度、激素水平，且安全性高。

1.3 雄激素類固醇。雄激素類固醇是一種人工合成的激素，其藥理作用復(fù)雜，對卵泡生成有直接抑制作用，進而抑制排卵，使激素水平下降。此外可作用于性腺中樞到子宮內(nèi)膜細胞受體，降低雌孕激素水平，從而使得異位子宮內(nèi)膜病灶逐漸縮小。雖然雄激素會導(dǎo)致機體出現(xiàn)低雌激素狀態(tài)，在達到治療的同時也會引起痤瘡、多毛癥、性欲改變、不可逆的聲音變化、胃腸道反應(yīng)、新陳代謝紊亂（脂質(zhì)紊亂，肝臟毒性）等多種副作用，且其耐受性差，不被患者接受。邢庭闊學(xué)者[8]研究中，達那唑與米非司酮治療EMs療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)較高。

1.4 GnRH-a激動劑。促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）作為一種人工合成的十肽類化合物，其作用機制與體內(nèi)GnRH相似。GnRH-a可促進機體的卵泡刺激素（FSH）、垂體黃體生成素（LH）的分泌和釋放，與天然GnRH相比，其對GnRH受體的親和力更高，且更長的半衰期，更好的穩(wěn)定性，可阻斷垂體中的GnRH受體來降低雌激素水平[8-9]。GnRH-a開始可導(dǎo)致LH和FSH的一過性增長，最終會使機體的GnRH受體水平下調(diào)，而出現(xiàn)暫時性閉經(jīng)現(xiàn)象，進而誘導(dǎo)體內(nèi)雌激素狀態(tài)，使病灶萎縮[10]。激素一過性增長會短暫性的加重子宮內(nèi)膜異位癥的臨床癥狀，而隨后會出現(xiàn)類似于更年期狀態(tài)（如陰道干燥、面色潮紅、情緒不穩(wěn)定、性欲下降、骨礦物質(zhì)鈣磷密度流失等癥狀。建議給予GnRH-a超過6個月的患者，采用反向增加治療方法，可有效降低藥物副作用、避免骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)。張玲玲等[11]采取腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a激動劑治療子宮內(nèi)膜異位癥，其療效滿意，可有效降低復(fù)發(fā)率，對腹腔鏡術(shù)后行IVF-ET者于術(shù)后應(yīng)用3～6個月GnRH-a可提高妊娠機會。GnRH-a可以與其他治療手段結(jié)合起來，但長期使用GnRh-a會產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，費用高昂，臨床應(yīng)用廣泛。

1.5 GnRH拮抗劑。Elagolix是口服活性非肽GnRH拮抗劑，成功被批準應(yīng)用于治療于EMs[12]。Elagolix可與內(nèi)源性十肽競爭性地結(jié)合垂體前葉中GnRH受體，抑制內(nèi)源性GnRH信號的傳導(dǎo)，但并未誘導(dǎo)其激活。Elagolix的作用機制GnRH受體激動劑不同，Elgolix與GnRH受體發(fā)生競爭性拮抗，更好調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸。由于Elagolix具有非肽結(jié)構(gòu)，口服給藥，也不會被胃腸道蛋白水解，同時抑制卵巢功能可呈劑量依賴，與此同時Elagolix還可以有效調(diào)節(jié)機體的雌二醇水平，從而有效緩解EMs相關(guān)的疼痛，并降低因GnRH激動劑而引起的副作用[13]。

1.6 芳香化酶抑制劑。芳香酶屬于細胞色素P450超家族。目前，市面上有三代芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitor，AI）。第一代以氨基谷氨酰胺為代表，第二代以福爾馬坦和法卓唑為代表，第三代以依西美坦、來曲唑、阿那曲唑為代表。芳香化酶在Ems表達水平異常，芳香化酶可將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，雌激素會刺激機體PGE2的合成，PGE2活化子宮內(nèi)膜中芳香化酶，這是觸發(fā)良性循環(huán)而引起異位的子宮內(nèi)膜組織持續(xù)生長的機制之一[14]。易金玲等[15]的研究指出，芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥患者可降低細胞色素芳香化酶P450陽性表達率，提高臨床效果。芳香酶抑制劑作為Ems的激素療法有效的新型藥物，可減輕疼痛，縮小子宮內(nèi)膜病變面積，提高Ems患者生活質(zhì)量，藥物引起副作用（如陰道干燥，潮熱，頭痛和骨質(zhì)礦物質(zhì)含量下降）發(fā)生率低。

2 手術(shù)治療

手術(shù)治療的目的將內(nèi)異癥病灶盡可能切除，從根本上消除使盆腔環(huán)境惡化的病因。根據(jù)病變類型決定手術(shù)方法，對淺表病變更多考慮是局部病灶切除或者采用消融術(shù)進行治療，對深部的子宮內(nèi)膜瘤和Ems則考慮進行完全切除治療。此外，在特殊情況下需行根治性手術(shù)來緩解EMs相關(guān)疼痛，如卵巢或子宮切除術(shù)、骶骨前神經(jīng)切除術(shù)等。患者有生育要求，而且其病變能與患者疼痛癥狀和不孕原因相關(guān)時，可行保守性手術(shù)，目的在于分離粘連節(jié)、去除異位結(jié)、緩解疼痛、減少術(shù)后粘連和復(fù)發(fā)，并恢復(fù)盆腔器官正常的生理及解剖狀態(tài)。雖然治愈者少有，但該手術(shù)增加了患者的生育機會，且可暫時緩解疼痛。近年來，發(fā)達國家已將腹腔鏡手術(shù)廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療。腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)相比，具有出血少、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、和費用低等優(yōu)勢。目前，國內(nèi)也已出現(xiàn)腹腔鏡輔助下行腸切除術(shù)治療腸道子宮內(nèi)膜異位癥成功的報道。向亞利等[16]采用腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮內(nèi)膜異位癥，取得的療效較滿意。近年來，高強度聚焦超聲消融術(shù)作為一種新型微創(chuàng)手術(shù)，逐漸應(yīng)用于治療EMs中，其治療原理是將電極針插入實體病灶內(nèi)，發(fā)出高頻率射頻波，引起病灶局部高溫，導(dǎo)致細胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性，使病灶發(fā)生凝固性進而壞死，達到不可逆的損傷效果。射頻消融治療子宮內(nèi)膜異位癥具有定位微創(chuàng)、精準、損傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點，其在超聲引導(dǎo)下可精準定位，實時監(jiān)控病灶位置、大小及消融區(qū)有效治療范圍，可根據(jù)消融范圍隨時調(diào)整消融針，盡可能避免損傷病灶附近正常組織細胞。林振江等[17]研究證實，高強度聚焦超聲消融術(shù)和手術(shù)切除均能有效治療剖宮產(chǎn)術(shù)后EMs，但是高強度聚焦超聲消融術(shù)創(chuàng)傷小、副反應(yīng)少，降低了患者平均住院費用。

3 RNA治療

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類長度大于200nt的非蛋白編碼RNA，其在轉(zhuǎn)錄沉默、染色體修飾、轉(zhuǎn)錄激活等方面具有重要功能。lncRNA可在EMs中異常表達，并在調(diào)節(jié)雌激素受體表達、基質(zhì)細胞生長等方面發(fā)揮作用[18]，提示lncRNA可成為EMs新的治療靶點。微小核糖核酸（miRNAs或MicroRNAs）可通過外源性途徑、內(nèi)源性途徑和級聯(lián)途徑來參與細胞的侵襲、凋亡和增殖，也可作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子參與氧化應(yīng)激反應(yīng)等各種生物過程，其異常表達常導(dǎo)致與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生相關(guān)的靶基因表達失調(diào)，提示其是潛在的內(nèi)異癥治療靶點。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，miRNA-29c能夠正向調(diào)控SGK1mRNA的表達，提示miRNA-29c可能是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕的機制之一。根據(jù)患者miRNAs靶向不同的基因和信號通路而采用個體化治療措施，在EMs的治療方面具有較大的潛力，但同時需要考慮到miRNA功能的復(fù)雜性和多樣性，和潛在的藥物副作用，同時還需要找到適當(dāng)?shù)膫鬟f系統(tǒng)來增加保證miRNA傳遞過程中的穩(wěn)定性[20]。

4 結(jié)論

綜上所述，EMs是育齡女性最具有挑戰(zhàn)性的疾病，發(fā)病機制復(fù)雜，極大增加了新藥物的開發(fā)困難。隨著我們對EMs基礎(chǔ)認識進一步深入，依據(jù)患者癥狀、異位轉(zhuǎn)移物嚴重程度、治療反應(yīng)和耐受性等具體情況對Ems進行安全有效的個體化治療指日可待。