依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群及血清炎癥因子水平的影響

潘楠楠，蔣艷

（濮陽市油田總醫(yī)院，河南 濮陽 457000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為臨床常見自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)慢性炎癥，隨病情進(jìn)展，可進(jìn)一步造成關(guān)節(jié)功能障礙，嚴(yán)重者甚至喪失勞動(dòng)力，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，外周血T淋巴細(xì)胞亞群、血清炎性因子、ESR等與其發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[1]。近年來，通過阻斷血清炎性因子來抑制炎癥反應(yīng)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎逐漸得到認(rèn)可，廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中。依那西普是一種TNF拮抗劑，可有效緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情[2]。本研究選取43例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，觀察依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群及血清炎癥因子水平變化的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年7月—2019年4月收治的85例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組42例，男8例，女34例；年齡41～67歲，平均年齡（49.25±4.87）歲；病程5～13年，平均病程（9.01±2.37）年。觀察組43例，男10例，女33例；年齡42～68歲，平均年齡（50.09±4.98）歲；病程5～14年，平均病程（9.32±3.51）年。兩組一般資料均無明顯差異（P＞0.05），且本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；病情處于活動(dòng)期；患者均對本研究知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有依那西普或甲氨蝶呤使用禁忌癥者；納入研究前接受生物制劑治療者，4周內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素治療者；治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)須停藥者；伴有嚴(yán)重腎、心、肝等重要臟器損害者；哺乳期婦女或孕婦；伴有內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤者；藥物濫用或依賴者。

1.2 方法 對照組予以甲氨蝶呤（湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19983205）治療，口服，10 mg/次，1次/周；觀察組予以甲氨蝶呤聯(lián)合依那西普（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，批準(zhǔn)文號(hào)S20120006）治療，甲氨蝶呤用法用量同對照組，依那西普：25 mg/次，皮下注射，2次/周。兩組均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)（1）臨床效果：療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考第8版《內(nèi)科學(xué)》[4]制定，顯效：治療后，疼痛、壓痛、腫脹等癥狀基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均恢復(fù)至正常水平；有效：治療后，疼痛、壓痛、腫脹等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均趨于正常，但未達(dá)到正常水平；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。（2）并發(fā)癥發(fā)生情況。（3）治療前后外周血 T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3＋、CD4＋/CD8＋、CD4＋、CD8＋）、血清ESR、CRP、IL-1、TNF水平變化情況。兩組分別于治療前后抽取空腹靜脈血3 ml，離心（1500 r/min）處理10 min，留取上清液，通過酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）測定IL-1、TNF；快速免疫透射比濁法測定CRP水平；魏氏法測定ESR水平；流式細(xì)胞儀檢測T細(xì)胞亞群（CD3＋、CD4＋/CD8＋、CD4＋、CD8＋）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用x-±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果比較 見表1。

2.2 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 見表2。

2.3 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)比較見表3。

2.4 兩組治療前后血清ESR、CRP、IL-1、TNF比較見表4。

表1 兩組臨床效果比較[n（%)]

表2 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n（%)]

表3 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)比較()

表3 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)比較()

兩組治療前CD3＋、CD4＋/CD8＋、CD4＋、CD8＋水平比較，P＞0.05；同組治療前后CD3＋、CD4＋/CD8＋、CD4＋、CD8＋水平比較，P＜0.05；兩組治療后CD3＋、CD4＋/CD8＋、CD4＋、CD8＋水平比較，P＜0.05。

images/BZ_12_333_386_2200_453.png對照組 治療前 42 64.03±21.52 44.28±16.09 16.35±6.82 3.28±1.61治療后 64.32±14.06 44.09±12.09 20.52±8.61 2.31±0.92觀察組 治療前 43 63.98±21.62 44.32±16.27 16.50±6.71 3.32±1.65治療后 70.57±14.63 38.78±12.03 26.53±8.73 1.65±0.52

表4 兩組治療前后血清ESR、CRP、IL-1、TNF比較()

表4 兩組治療前后血清ESR、CRP、IL-1、TNF比較()

兩組治療前血清ESR、CRP、IL-1、TNF水平比較，P＞0.05；同組治療前后ESR、CRP、IL-1、TNF，P＜0.05；兩組治療后血清ESR、CRP、IL-1、TNF水平比較，P＜0.05。

images/BZ_12_350_1041_2217_1111.png對照組 治療前 42 77.85±13.78 34.98±10.31 48.74±15.92 19.85±10.87治療后 61.82±15.29 8.45±1.20 33.52±9.68 17.39±6.78觀察組 治療前 43 77.23±13.64 34.85±10.56 49.35±16.67 20.12±11.93治療后 44.37±15.07 3.02±1.25 23.21±9.21 12.43±5.32

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以小關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、晨僵為主要特征的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫疾病，病理變化主要為滑膜細(xì)胞增生、炎性細(xì)胞浸潤，可致使受累關(guān)節(jié)出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、骨質(zhì)侵蝕、關(guān)節(jié)畸形，同時(shí)還可累及關(guān)節(jié)外器官，嚴(yán)重者可致殘。

甲氨蝶呤是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常用藥，但對于部分患者滑膜炎癥效果不佳，關(guān)節(jié)破壞仍持續(xù)發(fā)展。因此，選擇一種療效顯著、安全性較高的治療方案對減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者痛苦具有重要意義。近年來，隨著聯(lián)合用藥在臨床治療中的廣泛應(yīng)用，有學(xué)者提出[4]，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者予以甲氨蝶呤聯(lián)合依那西普治療有助于提高臨床治療效果。依那西普屬于TNF拮抗劑，可通過阻礙細(xì)胞表面TNF結(jié)合TNF-α，使得免疫細(xì)胞信號(hào)傳遞受阻，從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程，控制疾病進(jìn)展。本研究中觀察組臨床總有效率高于對照組，說明對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者予以甲氨蝶呤與依那西普聯(lián)合治療，可有效緩解患者臨床癥狀，提高臨床療效。觀察組與對照組并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異，提示甲氨蝶呤與依那西普聯(lián)合應(yīng)用，不會(huì)增加不良反應(yīng)。

有學(xué)者認(rèn)為，外周血T淋巴細(xì)胞亞群比值異常與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病關(guān)系密切[5]。T淋巴細(xì)胞亞群可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，使其維持穩(wěn)定，特別是輔助性T細(xì)胞與抑制性T細(xì)胞間相互制約、協(xié)調(diào)，使得免疫應(yīng)答適度，可有效清除異物抗原，同時(shí)還可避免損傷自身組織。CD3＋為總T淋巴細(xì)胞，主要作用為協(xié)助T細(xì)胞抗原受體有效傳遞抗原信息。而CD4＋、CD8＋則為活化T細(xì)胞主要亞群，其中CD4＋可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、T細(xì)胞轉(zhuǎn)化效應(yīng)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活化等，發(fā)揮輔助誘導(dǎo)體液免疫及細(xì)胞免疫作用；而CD8＋可抑制B細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用及抗體，抑制T細(xì)胞活化[6]。本研究觀察組CD3＋、CD8＋水平高于對照組，CD4＋/CD8＋、CD4＋水平低于對照組，說明對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者施行甲氨蝶呤與依那西普聯(lián)合治療，可有效調(diào)節(jié)患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群，有利于疾病控制。血清IL-1、TNF為誘發(fā)滑膜炎癥重要因子，在骨關(guān)節(jié)損傷及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生中發(fā)揮重要作用，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清IL-1、TNF水平過高，可誘導(dǎo)滑膜組織生成大量COX-2從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[7]。血清CRP是機(jī)體遭受組織損傷、微生物入侵等炎癥性刺激時(shí)產(chǎn)生的急性期蛋白，可有效反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度；而血清ESR為反映類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)程度重要敏感指標(biāo)之一，其水平隨患者病情變化而出現(xiàn)不同程度升高或降低[8]。本研究觀察組治療后血清ESR、CRP、IL-1、TNF水平均低于對照組，提示甲氨蝶呤與依那西普聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，可有效降低患者血清ESR、CRP、IL-1、TNF水平。

綜上所述，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者予以甲氨蝶呤與依那西普聯(lián)合治療，可有效調(diào)節(jié)外周血T淋巴細(xì)胞亞群，降低血清ESR、CRP、IL-1、TNF水平，效果良好，且安全性較高。