腎性蛋白尿的中西醫(yī)研究及治療進展※

王 瑤 張李博 吳金鴻 劉光珍

(山西中醫(yī)藥大學2019級碩士研究生,山西 太原 030024)

當24 h尿蛋白定量>150 mg或尿蛋白定性實驗陽性，即可稱為蛋白尿[1-2]。腎小球的高濾過和(或)腎小管的低重吸收是引起蛋白尿的主要原因[3]。進行性腎功能減退及腎間質(zhì)纖維化也與持續(xù)出現(xiàn)的尿蛋白相關(guān)[4]。由于蛋白尿?qū)τ谀I臟疾病的診斷、治療、預(yù)后有十分重大的意義，因此闡明蛋白尿的主要形成原因、關(guān)鍵發(fā)病機制及有效治療措施十分重要。

1 中醫(yī)學對于腎性蛋白尿的認識

1.1 中醫(yī)病名 中醫(yī)古代文獻中未見“蛋白尿”的病名，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)尿中有大量泡沫，晨起嚴重且泡沫不易消散，將其歸屬于“尿濁”范疇。此外，尚可根據(jù)其他伴隨的臨床表現(xiàn)，如出現(xiàn)腰部困痛，將其歸屬于“腰痛”范疇；如出現(xiàn)神疲乏力、自汗、氣短等氣虛癥狀，將其歸屬于“虛勞”范疇；如出現(xiàn)雙下肢困重水腫，眼瞼憋脹不適，將其歸屬于“水腫”范疇；如出現(xiàn)尿色變深，甚或尿色鮮紅，將其歸屬于“尿血”范疇；如出現(xiàn)面色口唇色黯，舌有青紫斑點，將其歸屬于“血瘀”范疇[5]。

1.2 中醫(yī)病因病機 中醫(yī)學對于蛋白尿的認識主要通過理解精微物質(zhì)的產(chǎn)生與異常外漏來把握[6]。蛋白質(zhì)不僅是人體內(nèi)必需的主要營養(yǎng)，同時也可在各項生命活動起重要的生理作用?！端貑枴そ饏T真言論》有言：“夫精者，身之本也?！币虼?，中醫(yī)基礎(chǔ)理論將蛋白質(zhì)看作是人體的精微物質(zhì)，屬于“精”的范疇。中醫(yī)學認為，任何疾病的發(fā)生都離不開外感和內(nèi)傷2個因素。名老中醫(yī)王玉林認為，蛋白尿病機復(fù)雜，基本病機為本虛標實，本虛以肺、脾、腎三臟虧虛為主，標實多責之于風邪、濕熱、血瘀、毒邪內(nèi)侵[7]。

1.2.1 病機之本虛 《素問·六節(jié)臟象論》有云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！薄端貑枴に疅嵫ㄕ摗分幸灿姓撌觯骸澳I者，胃之關(guān)也，關(guān)門不利，故聚水而從其類也?！北砻髂I可藏精，腎氣足，則人體精微不致外泄，能維持正常的生理功能。若腎氣虛，功能減退，則脾胃后天所生之精則難以固攝，腎臟封藏失職，以致精微外泄，發(fā)為尿濁。《素問·經(jīng)脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！痹敿毭枋隽怂染⒃谌梭w內(nèi)的運化生成過程，表明蛋白尿的外泄與肺、脾、腎三臟功能減退關(guān)系密切。

正氣存內(nèi)，邪不可干。李娜梅等[8]認為，肺合皮毛，外邪入侵，首先犯肺；且肺為嬌臟，不耐寒熱。臨床上屢見由于感受外邪加重病情，導致蛋白尿增多，如肺氣虛則衛(wèi)外不固，易于感邪而加重病情；同時肺主通調(diào)水道，感邪后肺失宣肅，水液運化失常，發(fā)為水腫；由于五行生化，金水相生，肺氣虛亦可導致腎臟閉藏功能減退，加重蛋白尿漏出。國醫(yī)大師李濟仁認為，腎性蛋白尿的關(guān)鍵在于脾腎虧虛。脾氣虧虛，其一表現(xiàn)為升清乏源，以致蛋白下泄，下注于膀胱，發(fā)為蛋白尿；其二表現(xiàn)在脾虛無以制水，土不制水則濕聚水停，發(fā)為水腫。生理情況下，腎為封藏之官，腎氣充盛，腎氣蒸騰氣化，起分清別濁之能，使清者上輸，濁者下達。若腎氣不足，氣化乏力，無法升清降濁，閉藏精微，導致固攝失職，精微從小便泄出，發(fā)為蛋白尿[9]。聶莉芳教授認為，腎性蛋白尿多責之于脾腎兩臟，以虛證多見，脾腎虧虛是其主要病機。脾虛或脾為濕困，脾不升清，則精微物質(zhì)下泄于外；若為腎虛失于封藏，以致精微下注于膀胱，產(chǎn)生蛋白尿。再者若脾虛制化無力，或腎虛氣化失權(quán)，以致水濕內(nèi)停，阻滯氣機，加上水濕日久，郁而化熱，濕與熱結(jié)，導致蛋白尿纏綿難解[10]。

1.2.2 病機之標實 風邪引起腎病的觀點在《內(nèi)經(jīng)》中就有論述。《素問·水熱穴論》:“勇而勞甚，則腎汗出，腎汗出逢于風，內(nèi)不得入于臟腑，外不得越于皮膚，客于玄府，行于皮里，傳為胕腫，本之于腎，名曰風水。”孟立鋒等[11]觀察臨床中因感受風邪導致蛋白尿增多的情況多見，主要癥狀為泡沫尿增多，故可將泡沫尿視作感受風邪的標志，同時臨床上應(yīng)用祛風藥可明顯降低蛋白尿，也為風邪致病提供了依據(jù)。

清代醫(yī)家薛生白曰:“太陰內(nèi)傷，濕飲停聚，客邪再至，內(nèi)外相引，故病濕熱，此皆先有內(nèi)傷，再感客邪。”表明濕熱之邪，就恐傷腎，若逢外感，里外合邪，每可發(fā)病。葉傳蕙教授在治療腎性蛋白尿時尤其重視濕熱之邪。濕乃陰邪，其性黏膩，膠著難解，若濕與熱結(jié)，易下注膀胱，導致精微外泄，發(fā)為蛋白尿。葉教授認為，濕熱不除，蛋白難消，故在臨床上多采用清熱利濕法，方藥多采用三仁湯加減，臨床收效甚佳[12]。孫偉教授認為，腎病大多病程較長，久則邪入血絡(luò)，以致瘀血停滯，故瘀血是腎病發(fā)展后期的必然結(jié)果[13]?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》有言：“血氣不和，百病乃變化而生。”提示在治療上應(yīng)分清病機，對證施治。李芳教授認為，不僅濕熱可致瘀，五臟皆可致瘀，心氣虛運血無力，肺失治節(jié)，肝失疏泄，脾不統(tǒng)血，均可導致氣機阻滯，氣停則血停，就會形成瘀血，阻礙三焦氣化，水液代謝失常發(fā)為水腫[14]。《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》亦言：“血不利則為水?！惫室匾暬钛幵谥委熌I病中的重要意義。

綜上所述，治療腎性蛋白尿要標本兼治，把握虛實關(guān)系，注意顧護肺、脾、腎三臟功能，同時祛除外邪及病理產(chǎn)物。

1.3 中醫(yī)辨證論治 傅曉駿教授[15]、馬書云等[16]認為，腎性蛋白尿的病位在肺、脾、腎三臟，由于肺與脾、腎在生理功能及五行生化方面關(guān)系密切，同時，肺為華蓋，邪先受之，故在治療上需要重視顧護肺的功能，傅曉駿教授在治療時常選用祛風藥如荊芥穗、防風、紫蘇葉、獨活、白芷等藥，輕投以開宣肺氣，暢達三焦，臨床可獲良效。李小會教授根據(jù)《靈樞·百病始生》“風雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人”，認為蛋白尿多由先天不足，后天失養(yǎng)，導致脾不升清，腎失固攝，精微外泄，與脾腎兩臟緊密相關(guān)，又以腎虛為要。因此，在治療上提倡同時顧護先天后天，健脾以充腎，補腎以實脾，使精微固攝有權(quán)，蛋白不致外泄。臨床用藥上多用黨參、白術(shù)、黃芪、茯苓等補益脾氣，通過后天養(yǎng)先天以減少蛋白尿[17]。周恩超教授認為，蛋白尿內(nèi)因責之于脾腎虧虛，土虛則不制水，若逢外感，郁久化熱，而成濕熱；再加上糖皮質(zhì)激素等藥物的應(yīng)用，也是腎病濕熱證產(chǎn)生的原因。針對這種證型，周教授采用三焦辨證法，若上焦?jié)駸岫嘤密嚽安?、黃芩、魚腥草、蘆根等，中焦?jié)駸釀t用生薏苡仁、茯苓、澤蘭等，下焦?jié)駸峥蛇x用石韋、白花蛇舌草等[18]。師帆等[19]認為，腎性蛋白尿的發(fā)病與“久病入絡(luò)”密不可分，其病機屬本虛標實，腎絡(luò)本虛，久病傷絡(luò)，由虛致瘀，以致腎失封藏，精微外泄。在治療上提倡蟲類藥的使用，用水蛭、地龍、鱉甲等益氣通絡(luò)，活血化瘀；用蟬蛻、僵蠶等清熱利濕，解毒通絡(luò)。

1.4 中成藥治療 黃葵膠囊是中藥制劑，有效成分為黃蜀葵花的黃酮類化合物單體，可起到清熱消腫、利濕解毒的效果。徐可等[20]研究表明，黃葵膠囊用于腎性蛋白尿濕熱證可有效降低尿蛋白，并提高患者生活質(zhì)量。昆仙膠囊由昆明山海棠、菟絲子、枸杞子、淫羊藿組成，現(xiàn)代藥理研究表明昆仙膠囊具有抑制炎癥、抗腫瘤、抗病原微生物、抑制免疫等多種藥理作用，越來越多地用于風濕性疾病及慢性腎小球腎炎等。荊自偉等[21]通過對昆仙膠囊作用靶點的研究更加肯定了昆仙膠囊治療腎性蛋白尿的作用。劉俊平等[22]研究表明，地黃葉總苷膠囊具有降低微血管通透性、消腫利尿、抗炎等作用，能明顯降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平，緩解腎臟炎癥狀態(tài)。腎復(fù)康膠囊是由槐花、益母草、白茅根、土茯苓、藿香等藥物提取而成的中成藥。徐章劍[23]研究表明，西藥聯(lián)合腎復(fù)康膠囊不僅提高了慢性腎小球腎炎患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰率，同時能降低血壓及血肌酐。

2 現(xiàn)代醫(yī)學對腎性蛋白尿的認識

蛋白尿是腎臟疾病常見的表現(xiàn)，一般情況下，正常人24 h尿蛋白定量<150 mg。而腎性蛋白尿的發(fā)生可總結(jié)為4個機制，主要是腎小球通透性增高引起的高濾過及腎小管功能減退導致的重吸收不足[24]。

2.1 蛋白尿的腎毒性 蛋白尿可作為獨立因素加快腎臟疾病進展，造成腎功能進行性減退[4]。其一，非選擇性蛋白尿可通過激活補體損傷腎小管間質(zhì)，同時Morita Y等[25]研究表明，腎小管間質(zhì)的損傷與補體水平相關(guān)，并可通過腹腔注射補體抑制劑降低腎小管間質(zhì)的損傷；其二，腎小管內(nèi)超負荷的蛋白會導致腎間質(zhì)炎癥及免疫事件，同時是腎臟受損的原因[26]；其三，蛋白尿中大量的血清鐵會誘導形成氧自由基，可直接損傷腎小管上皮細胞[27]；最后，Mustafa A等[28]研究表明，蛋白尿會刺激腎近曲小管細胞，生成炎性脂蛋白，加劇腎臟損傷。綜上所述，降低尿蛋白水平對于保護腎功能，延緩腎病進展十分必要。

2.2 蛋白尿的發(fā)生機制 現(xiàn)代研究認為，蛋白尿的發(fā)生有4個方面原因，分別是腎小球濾過蛋白增多、腎小管重吸收蛋白減少、血中蛋白的異常溢出、局部組織蛋白排泌到尿中[29]。

2.2.1 腎小球的高濾過 研究發(fā)現(xiàn)，腎小球的濾過功能與濾過膜的結(jié)構(gòu)有關(guān)，若濾過膜結(jié)構(gòu)異常，中、大分子量的蛋白亦可通過腎小球濾過膜，引起蛋白尿[30]。腎小球濾過膜有3層，分別是足細胞、腎小球基底膜和內(nèi)皮細胞，分別參與了腎小球濾過膜的機械和電荷屏障，防止蛋白等大分子物質(zhì)的外漏，其中最重要的是足細胞及其裂孔隔膜[31]。

通過研究表明，足細胞之所以作為腎小球濾過屏障中阻止大、中分子量蛋白質(zhì)漏出的分子屏障，是因為其具有不同的裂孔膜蛋白，有Nephrin、Podocin、TRPC6、CD2AP、α-actinin-4等，若裂孔膜蛋白功能障礙就會造成蛋白尿的形成，以及導致裂孔膜的破壞[32]。腎小球濾過膜功能障礙，原尿中蛋白含量就會激增，近曲小管重吸收能力有限，一旦超過閾值，就導致大量蛋白尿的產(chǎn)生[3]。同時，有學者認為，由Ⅳ型膠原、層粘連蛋白、硫酸類肝素蛋白聚糖等物質(zhì)構(gòu)成的基底膜，如果分子結(jié)構(gòu)障礙也可導致蛋白尿形成[33]。

2.2.2 近曲小管的低重吸收 在生理狀態(tài)下，小分子量的蛋白質(zhì)如多肽等仍可自由穿過腎小球的濾過膜，此時，近曲小管則會發(fā)揮重吸收作用，幾乎實現(xiàn)對腎小球濾過的血漿蛋白100%重吸收。隨著對特發(fā)性腎小管性蛋白尿(Dent病)發(fā)病機制的認識增加，發(fā)現(xiàn)其是由CLC-5基因突變而引起的病癥[34]。只有內(nèi)涵體內(nèi)部為強酸環(huán)境，腎小管才可以重吸收，而CLC-5功能障礙，內(nèi)部強酸環(huán)境無法實現(xiàn)，導致蛋白質(zhì)在腎小管內(nèi)無法重吸收，造成蛋白尿[35]。

2.2.3 血中小分子量蛋白異常增多導致的溢出 由于血漿中低分子量的蛋白質(zhì)可自由穿過濾過膜，若溢出的蛋白質(zhì)超出近曲小管的重吸收范圍，就會導致蛋白尿。如肌紅蛋白尿、輕鏈病、多發(fā)性骨髓瘤等疾病[36-37]。

2.2.4 局部組織蛋白排泌到尿中 由于局部炎性損傷、感染、腫瘤等，導致上尿路及下尿路局部組織破壞或分泌導致蛋白尿。

2.3 現(xiàn)代醫(yī)學治療 在診療時，現(xiàn)代醫(yī)學主要采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體Ⅱ阻滯劑(ACEI/ARB)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。對于少量蛋白尿患者，主要為基礎(chǔ)治療聯(lián)合使用ACEI/ARB，針對于大量蛋白尿則合用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑[38]。

2.3.1 ACEI和(或)ARB 腎臟局部的血管緊張素Ⅱ含量可達到體循環(huán)中的80～100倍，所以腎臟局部的腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活化更應(yīng)該關(guān)注，臨床上治療腎性蛋白尿主要采用ACEI或ARB，二者常聯(lián)合使用。美國成人高血壓治療指南(JNC8)提出不推薦將兩藥聯(lián)用[39]，但有研究表明，兩藥合用在降低尿蛋白、防止腎小球硬化、減緩腎間質(zhì)纖維化及降低腎血管損傷方面較單藥更為有效[40]。因此，在合用時應(yīng)該關(guān)注患者的腎小球濾過率、血鉀水平、腎間質(zhì)疾病情況[41]。

2.3.2 糖皮質(zhì)激素 在多種類型的腎臟病中都會出現(xiàn)蛋白尿，糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抑制免疫、抗變態(tài)反應(yīng)等優(yōu)點，可明顯降低尿蛋白，但同時應(yīng)關(guān)注糖皮質(zhì)激素帶來的副作用，如骨質(zhì)疏松、血糖升高、產(chǎn)生皮疹、加重感染及向心性肥胖等[42]。周瑛等[43]研究表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑可有效減少IgA腎病患者24 h尿蛋白定量，改善腎功能，防止復(fù)發(fā)。

2.3.3 免疫抑制劑 臨床上常選用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療腎性蛋白尿，尤其是大量蛋白尿，其中最常選用的有復(fù)方環(huán)磷酰胺片、他克莫司膠囊、嗎替麥考酚酯等。①環(huán)磷酰胺為經(jīng)典的強免疫抑制劑，其作用機制在于與DNA聯(lián)合，從而抑制免疫。楊飛龍[44]研究表明，環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效降低膜性腎病患者24 h尿蛋白定量，提高總有效率，且不良反應(yīng)相對較少。②他克莫司是新型的免疫抑制劑，其作用機制在于與細胞性蛋白質(zhì)結(jié)合形成復(fù)合物，阻礙T淋巴細胞活化增殖，從而抑制免疫。尹廣等[45]研究表明，他克莫司較環(huán)磷酰胺在降低特發(fā)性膜性腎病蛋白尿方面療效更佳，且可減緩患者腎臟損傷。③嗎替麥考酚酯可抑制DNA合成，從而導致免疫抑制，降低蛋白尿，臨床上難治性腎病綜合征多采用嗎替麥考酚酯治療。唐社曉[46]研究表明，對于成人難治性腎病綜合征，嗎替麥考酚酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組相比，不僅可以更顯著地降低24 h尿蛋白定量，且對肝腎損傷較少，同時具有抗炎作用，有利于提高患者的生活質(zhì)量。

現(xiàn)代醫(yī)學對于腎性蛋白尿的治療尚缺乏特異性藥物，雖免疫抑制劑應(yīng)用較廣泛，且臨床效果確切，但副作用較多，因此在臨床上使用時需嚴格按照個體化用藥，小心謹慎用藥[47]。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

在臨床治療時，單用西藥無法改善患者乏力等癥狀，而單用中藥，則病程較長。因此，應(yīng)選用中西醫(yī)結(jié)合治療，使兩方各發(fā)揮其所長，更好地提高療效，縮短病程，降低藥物的毒副作用。

王玲等[48]將124例慢性腎小球腎炎腎絡(luò)不通證患者隨機分為2組，對照組62例予西醫(yī)常規(guī)治療加厄貝沙坦片、雙嘧達莫片口服，治療組62例在對照組治療基礎(chǔ)上加用通絡(luò)祛白湯，藥物組成：生黃芪、當歸、五味子、丹參、天麻、山茱萸、夏枯草、川牛膝、茯苓、水蛭。2組均連續(xù)治療3個月。結(jié)果：治療組總有效率96.5%，高于對照組(83.9%，P<0.05)；治療組中醫(yī)證候有效率90.3%，高于對照組(79.0%，P<0.05)；治療組治療后24 h尿蛋白定量、血漿黏度、甘油三酯(TG)水平均低于對照組(P<0.05)。王蕓生等[49]將62例慢性腎小球腎炎脾腎陽虛夾瘀證患者隨機分為2組，對照組31例予西醫(yī)常規(guī)對癥治療，治療組31例在對照組治療基礎(chǔ)上加用健脾補腎通絡(luò)湯，藥物組成：炙黃芪、黨參、益母草、熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、牡丹皮、地龍、水蛭、澤瀉。30 d為1個療程，2組均治療3個療程。結(jié)果：治療組總有效率93.55%，高于對照組(67.74%，P<0.05)，治療組治療后24 h尿蛋白定量、血液流變學指標均低于對照組(P<0.05)。

綜上，中西醫(yī)結(jié)合治療腎性蛋白尿的療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療。在治療，若蛋白尿較少時，西醫(yī)多選用常規(guī)治療，此時聯(lián)用中藥則可以增強療效，縮短病程，預(yù)防復(fù)發(fā)或加重；若蛋白尿較多，西醫(yī)在常規(guī)治療的同時，會根據(jù)患者腎穿刺活檢取得的病理結(jié)果加用免疫抑制劑，此時聯(lián)用中藥，不僅可增強療效，同時可以減少藥物的毒副作用，提高患者的生活質(zhì)量。

小結(jié)蛋白尿病程較長，中西醫(yī)治療各有優(yōu)勢。中醫(yī)將蛋白尿的發(fā)病機制歸屬于本虛標實，肺、脾、腎三臟之虛為本，風邪、濕熱、血瘀、毒邪侵襲為標實[50]。臨床上應(yīng)辨明本虛與標實的關(guān)系，按照“急則治其標，緩則治其本”原則，把握補瀉關(guān)系[51]。西醫(yī)把蛋白尿的機制分為4種，最重要的是腎小球的高濾過與腎小管的重吸收降低，治療上多采用ACEI/ARB、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，雖然療效比較確切，但是副作用較多，所以在臨床應(yīng)用時要因人制宜，制定個性化方案，合理選藥，盡量減少副作用。此時更加突出了中西醫(yī)治療腎性蛋白尿的優(yōu)勢，治療時可更好地做到病證結(jié)合，把握病情緩急，用藥有的放矢，提高患者生活質(zhì)量，減輕經(jīng)濟負擔，并為臨床尋找更好地、更有效地治療腎性蛋白尿提供新的思路。