首發(fā)精神分裂癥腦部鉤束損傷與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性分析*

嚴(yán) 峻， 高作惠， 徐金枝， 胡曉華， 劉連忠， 魏海燕， 劉 戀， 李培福， 李東霞

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢精神衛(wèi)生中心精神科，武漢 430012

精神分裂癥是一類嚴(yán)重的精神障礙性疾病，隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快及生存壓力的增大，其發(fā)病率有所增加，為家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。精神分裂癥的臨床表現(xiàn)多樣，隨著病情的進展也會表現(xiàn)出不同的癥狀[1]。在20世紀(jì)70年代，專家提出了精神分裂癥的表現(xiàn)癥狀，除了通常的陽性癥狀和陰性癥狀外，同時還存在認(rèn)知功能障礙[2]。認(rèn)知功能障礙被認(rèn)為是精神分裂癥的臨床核心癥狀之一，通常在發(fā)病的早期就會出現(xiàn)，是一種獨立、核心的癥狀，導(dǎo)致了功能的缺陷，而并非病情進展或藥物治療的繼發(fā)癥狀。研究表明，接近90%的精神分裂癥患者在言語、注意力、記憶功能及執(zhí)行功能等認(rèn)知方面存在持續(xù)、嚴(yán)重的損害[3]。精神分裂癥的病理機制尚未完全清楚，眾多研究證實，精神分裂癥患者雙側(cè)大腦半球白質(zhì)結(jié)構(gòu)存在廣泛異常，且正?！白蟠笥谟摇钡钠珎?cè)性消失，其中額-顳葉之間的神經(jīng)連接病變是引發(fā)精神分裂癥部分癥狀的重要因素[4]。關(guān)于精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的病理學(xué)研究表明，額-顳葉系統(tǒng)間的連接功能紊亂是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的重要病理學(xué)機制之一。鉤束是連接額葉和顳葉最大最粗的白質(zhì)纖維束，參與了認(rèn)知、記憶、情感等功能，其病理改變可導(dǎo)致幻聽、記憶失常等精神癥狀[5]。目前關(guān)于精神分裂癥認(rèn)知功能與鉤束損傷的關(guān)系研究較少，本研究對二者的相關(guān)性進行了初步探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2019年5月我院收治的45例首發(fā)且未用藥物干預(yù)的精神分裂癥患者作為試驗組，經(jīng)我院副主任醫(yī)師及以上級別醫(yī)師診斷，符合DSM-5精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；選取同期年齡和性別資料匹配的健康志愿者36名作為對照組。兩組性別、年齡、受教育程度等基線資料相當(dāng)，具有可比性(表1)。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)進行。

表1 兩組人口學(xué)資料比較Table 1 Comparison of demographic data between the two groups

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

試驗組納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病且未經(jīng)精神藥物及物理治療；②病程在1年以內(nèi)，年齡在20～45歲；③右利手(習(xí)慣使用右手)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦部外傷史者；②腦部發(fā)育異常者；③接受過腦部手術(shù)者；④有藥物或酒精成癮史者或其他物質(zhì)成癮者；⑤孕婦及哺乳期婦女。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①健康人群，右利手；②無腦部及神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③年齡20～45歲。

1.3 研究方法

1.3.1 認(rèn)知功能測驗 兩組被測者均在入組1～3 d內(nèi)接受認(rèn)知功能測驗，由2名接受過測驗培訓(xùn)的精神科醫(yī)師對入組者依次進行以下內(nèi)容測驗：

連線測驗(trail making test：part A，TMTA)：可反映被測者視覺掃描及運動追蹤能力。測試過程：一張A4紙上隨機分布數(shù)字1～25，要求被測者將數(shù)字按順連接，完成時間越長，得分越高，該項測試代表的指標(biāo)越差。

符號編碼：可反映被測者的信息處理速度。測試過程：要求被測者以最快速度將數(shù)字填到對應(yīng)符號下，在90 s內(nèi)正確填寫符號越多，得分越高，該項測試代表的指標(biāo)越好。

霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗-修訂版(Hopkins verbal learning test-revised，HVLT-R)：可反映被測者的學(xué)習(xí)和記憶能力。測試過程：要求被測者首先提供12個詞語，并再次復(fù)述這些詞語，復(fù)述正確的詞語計分，重復(fù)此過程3次，3次總得分越高，表明該項測試代表的指標(biāo)越好。

簡易視覺空間記憶測驗-修訂版(brief visuospatial memory test-revised，BVMT-R)：可反映被測者的視覺學(xué)習(xí)和記憶能力。測試過程：要求被測者在10 s內(nèi)記憶6個圖案的圖形、性狀及位置，并在A4紙上畫出，圖形、性狀及位置正確分別各計1分，重復(fù)該過程3次，3次總得分越高，表明該項測試代表的指標(biāo)越好。

迷宮：可反映被測者的推理和問題解決能力。測試過程：要求被測者完成等級從容易到復(fù)雜共6個迷宮，若畫錯則原路線返回，重新開始，記錄完成時間，得分越高，表明該項測試代表的指標(biāo)越好。

范疇流暢：可反映被測者詞語類信息的處理速度。測試過程：要求被測者在1 min內(nèi)說出限定范圍內(nèi)的動物名稱，正確者計分，得分越高，表明該項測試代表的能力越好。

Stroop測驗：該測試依次包含單詞、顏色和色詞3個子測試。測試過程：單詞測驗(ST-1)，首先要求被測者讀出黑色字體的紅、綠、藍3個字；顏色測驗(ST-2)，要求被測者讀出藍、紅、綠三色印刷的“X”字；色詞測驗(ST-3)，要求被測者讀出印刷顏色與字體顏色含義不一致的文字。正確者計分，得分越高，表明該項測試代表的能力越好。

持續(xù)操作測驗(continuous performance test，CPT)：可反映被測者的注意維持能力。測試過程：要求被測者在隨機播放2、3、4的電腦上，當(dāng)出現(xiàn)連續(xù)2個數(shù)字一致時按下按鈕，正確者計分，得分越高，表明該項測試代表的能力越好。

空間測試：可反映被測者的視覺學(xué)習(xí)和記憶能力。測試過程：評估醫(yī)師按1～10的順序敲擊隨機鏈接的貼有編號的10個藍色方塊，被測者重復(fù)操作，順向和逆向各重復(fù)2次。敲擊正確1次計1分，得分越高，表明該項測試代表的能力越好。

1.3.2 DTI掃描 兩組被測者均在入組1～3 d內(nèi)接受磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)掃描。使用Siemens 3.0T MR掃描儀，參數(shù)設(shè)置如下：①三維磁化預(yù)備快速梯度回波序列T1W，重復(fù)時間2530 ms，回波時間3.44 ms，TI 1100 ms，視野256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1.0 mm，間距0.5 mm。②FSE序列T2W，重復(fù)時間4000 ms，回波時間95 ms，視野230 mm×230 mm，矩陣314×448，體素0.7 mm×0.5 mm×5.0 mm。③DTI掃描采用EPI序列，重復(fù)時間5300 ms，回波時間92 ms，視野230 mm×230 mm，矩陣128×128，體素1.8 mm×1.8 mm×3.0 mm，b值0、1000 s/mm2。④在Syngo工作站上運用DTI Task Card軟件重建得到各向異性分?jǐn)?shù)(FA)圖和平均彌散率(MD)圖。在經(jīng)前聯(lián)合橫斷面上，可見鉤束彎曲經(jīng)過外側(cè)溝底連接額葉中、下回和顳葉前部皮質(zhì)，其纖維中部與其他纖維較為獨立，易于識別定位，因此確定在此橫斷面上采用圓形ROI(16 mm2)測量雙側(cè)鉤束的FA值及MD值。為確保MD圖中準(zhǔn)確的ROI位置，首先將FA和MD圖在同一坐標(biāo)系中進行同步化。

1.3.3 PANSS評定 試驗組患者在入組1～3 d內(nèi)由接受過陽性和陰性癥狀量表(PANSS)培訓(xùn)的精神科醫(yī)師進行PANSS量表評定。該量表包含3份量表項下的30個項目：陽性癥狀量表(7項)、陰性癥狀量表(7項)和一般精神病理量表(16項)，每項得分1～7分，得分越高，癥狀越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能測驗及PANSS評分

如表2所示，試驗組認(rèn)知功能9個維度測驗均顯著差于對照組(均P<0.01)；試驗組PANSS評分分別為：陽性癥狀分值(25.59±4.83)，陰性癥狀分值(21.17±5.03)；一般精神病理分值(39.42±5.57)，總分值(89.24±9.31)。

2.2 DTI掃描FA值與MD值

試驗組雙側(cè)鉤束FA值均顯著低于對照組(均P<0.01)，試驗組自身雙側(cè)鉤束FA值無顯著差異(P>0.05)。兩組雙側(cè)鉤束的MD值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

2.3 認(rèn)知功能與PANSS相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，試驗組認(rèn)知功能9個維度評分與PANSS陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理得分及總分均無顯著相關(guān)性(均P>0.05)，見表4。

2.4 認(rèn)知功能與FA值相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，試驗組左側(cè)FA值與符號編碼、BVMT-R、ST-1～3、空間測試呈正相關(guān)；右側(cè)FA值與TMTA呈負(fù)相關(guān)，與HVLT-R、迷宮、范疇流暢、CPT及空間測試呈正相關(guān)(表5)。

表2 試驗組與對照組認(rèn)知功能測驗評分及試驗組PANSS評分(分，Table 2 Comparison of cognitive function test scores between the experimental group and the control group and the PANSS score of the experimental

表3 試驗組與對照組雙側(cè)鉤束FA值及MD值比較Table 3 Comparison of FA and MD values between the experimental group and the control

表4 試驗組認(rèn)知功能評分與PANSS評分相關(guān)性分析[r值(P值)，n=45]Table 4 Correlation analysis between cognitive function score and PANSS score in the experimental group[r value(P value)，n=45]

表5 試驗組認(rèn)知功能評分與雙側(cè)鉤束FA值相關(guān)性分析[r值(P值)，n=45]Table 5 Correlation analysis between the cognitive function score of the experimental group and the FA value of both sides of theuncinate fasciculus[r value(P value)，n=45]

3 討論

認(rèn)知功能損害是首發(fā)精神分裂癥的核心癥狀之一，主要表現(xiàn)為以下方面的功能障礙：注意障礙、注意力維持障礙、記憶障礙、工作記憶受損、推理能力受損、問題解決能力受損、信息處理速度降低等[7]。認(rèn)知能力與個人的生活和社交息息相關(guān)，而認(rèn)知損害給精神分裂癥患者及家屬帶來了嚴(yán)重的影響，使其無法正常工作和生活。改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能對于促進患者回歸正常生活，減輕家庭、社會負(fù)擔(dān)具有重要的意義。目前的抗精神病治療藥物對于認(rèn)知功能的改善并沒有顯著療效，不斷深入發(fā)掘引起精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的病理學(xué)改變，對于治療藥物的研發(fā)及患者預(yù)后的改善意義重大。

近年來，精神分裂癥患者腦內(nèi)連接異常的神經(jīng)病理假說得到越來越多的證據(jù)支持，該理論提出不同腦區(qū)間的功能聯(lián)絡(luò)障礙是導(dǎo)致精神分裂癥的病理基礎(chǔ)，而這種聯(lián)絡(luò)障礙是由廣泛且細(xì)微的神經(jīng)損害導(dǎo)致。顳葉和額葉連接異常被認(rèn)為是導(dǎo)致精神分裂癥的基礎(chǔ)因素之一，而鉤束正是額葉與顳葉之間最大的聯(lián)絡(luò)纖維.同時也是額葉和顳頂部語言區(qū)之間的主要連接，與認(rèn)知功能密切相關(guān)，其異常很有可能是導(dǎo)致精神分裂癥患者認(rèn)知障礙發(fā)生的基礎(chǔ)。白質(zhì)纖維是鉤束等聯(lián)絡(luò)纖維的物質(zhì)基礎(chǔ)[8]。磁共振擴散張量成像(DTI)技術(shù)可探測有機體微觀結(jié)構(gòu)和病理改變，其原理是利用了有機體組織內(nèi)的水分子彌散特性，因此能夠用來檢測白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的完整性。DTI技術(shù)可通過測量FA和MD進行定量分析。FA代表了組織的各向異性，該值越大提示組織結(jié)構(gòu)排列得越規(guī)律、緊密；MD代表水在不同方向上的擴散能力，主要反映組織結(jié)構(gòu)的破壞程度；兩者均能反映腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性及改變[9]。隨著磁共振技術(shù)的不斷發(fā)展，目前可應(yīng)用DTI對精神分裂癥患者腦部神經(jīng)纖維束結(jié)構(gòu)、白質(zhì)纖維束走向及連接等細(xì)微改變進行評估[10]。DTI掃描可輸出鉤束的FA值，F(xiàn)A值大，代表白質(zhì)纖維束排列緊密走向一致，完整性好，反之則代表白質(zhì)纖維的緊密度降低，細(xì)微結(jié)構(gòu)受到潛在損害[11]。

本研究首先對比了首發(fā)精神分裂癥患者與正常者的認(rèn)知功能情況，發(fā)現(xiàn)試驗組患者在認(rèn)知功能測驗的9個維度上的評分均差于正常對照組，說明試驗組患者存在認(rèn)知功能障礙，這與以往的研究結(jié)果一致。試驗組患者接受PANSS量表評估，結(jié)果顯示患者存在一定的陰性癥狀和陽性癥狀。DTI掃描結(jié)果顯示，試驗組患者的腦部雙側(cè)FA值均顯著低于對照組，試驗組自身左右兩側(cè)鉤束FA值并無明顯差異，而對照組腦部左側(cè)鉤束FA值大于右側(cè)鉤束，呈現(xiàn)正常的“左大于右”的偏側(cè)性，試驗組左右兩側(cè)鉤束偏側(cè)性消失。Lee等[12]分析了首發(fā)精神分裂癥患者與健康者的腦部DTI掃描圖，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的鉤束FA值低于對照組。Kitis等[13]研究發(fā)現(xiàn)，缺陷型精神分裂癥患者的左側(cè)鉤束FA值低于正常者。本研究結(jié)果與之一致。

通過分析試驗組患者認(rèn)知功能測驗評分與PANSS量表的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能9個維度的測驗評分與PANSS量表的陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理得分及總分均無顯著相關(guān)性。該結(jié)果提示，在首發(fā)精神分裂癥患者中，認(rèn)知功能障礙是獨立于陽性癥狀與陰性癥狀的臨床表現(xiàn)。目前，關(guān)于精神分裂癥患者的認(rèn)知損害是否與陽性癥狀、陰性癥狀相互獨立，仍然是臨床研究領(lǐng)域爭論的一個焦點[14]。研究者們普遍認(rèn)同陽性癥狀獨立于認(rèn)知損害，但是由于研究設(shè)計、樣本的差異、測驗方法差異等因素，并不能確定認(rèn)知功能與陰性癥狀的獨立性[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，在精神分裂癥患者治療期間，認(rèn)知損害隨著治療的進展，其獨立性逐漸減弱，與陽性癥狀或陰性癥狀出現(xiàn)了一定的相關(guān)性，提示認(rèn)知功能損害可能和陽性癥狀、陰性癥狀存在共同的腦部病理學(xué)改變[16]。

生理學(xué)與解剖學(xué)研究已經(jīng)闡明了鉤束的纖維走向及其連接區(qū)域，鉤束彎曲經(jīng)過外側(cè)溝底，連接腦部的額葉中、下回及顳葉前部皮質(zhì)，與下枕額束部分纖維并行。大腦額葉區(qū)主要負(fù)責(zé)情感認(rèn)知，顳葉區(qū)負(fù)責(zé)聲音與視覺識別，情景識別與記憶等，而鉤束是連接這兩個區(qū)域的重要神經(jīng)纖維。本研究對認(rèn)知功能與左右兩側(cè)鉤束的FA值相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，試驗組左側(cè)FA值與符號編碼、BVMT-R、ST-1～3、空間測試呈正相關(guān)，右側(cè)FA值與TMTA呈負(fù)相關(guān)，與HVLT-R、迷宮、范疇流暢、CPT及空間測試呈正相關(guān)，該結(jié)果提示左側(cè)鉤束可能與信息處理速度、視覺學(xué)習(xí)和記憶、空間記憶等認(rèn)知功能相關(guān)，右側(cè)鉤束可能與信息處理速度、詞語學(xué)習(xí)和記憶及空間記憶等認(rèn)知功能相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)FA值降低越多，視覺記憶、單詞配對即時回憶測驗的得分越低，而右側(cè)鉤束FA值越低，工作記憶、言語理解力測驗成績越差[17-18]，這些研究均提示了雙側(cè)鉤束損傷與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害有密切相關(guān)性，我們的研究結(jié)果進一步證實了這一推斷。

綜上所述，本研究證實首發(fā)精神分裂癥患者的鉤束損傷與認(rèn)知功能損害相關(guān)，為后續(xù)的研究和臨床治療提供了一定的參考依據(jù)。