腸道微生物群在強迫癥發(fā)病機制及治療中的作用研究進展

張瀛丹，王 振

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心臨床心理科，上海 200030

強迫癥（obsessive-compulsive disorder，OCD）是一種以反復(fù)的、持續(xù)的侵入性思維和重復(fù)性動作為核心表現(xiàn)的慢性難治性精神障礙。2019年中國流行病學(xué)資料顯示，在我國大陸地區(qū)OCD的12月患病率為1.63%［1］。由于該疾病具有高致殘性、高復(fù)發(fā)率等特點，世界衛(wèi)生組織將其列為了十大致殘性疾病之一。研究［2］顯示OCD易受基因與環(huán)境之間的交互影響，目前研究者們已從認(rèn)知、行為、遺傳、神經(jīng)遞質(zhì)及腦影像等多個角度對其病因進行探索，但確切的發(fā)病機制尚未被明確。腸道微生物群在維持宿主穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并在消化道疾病、神經(jīng)精神疾病及代謝疾病如腸易激綜合征、炎癥性腸病、自閉癥、癲癇、糖尿病等的治療中得以應(yīng)用［3］。隨著微生物16SrRNA測序技術(shù)和宏基因組學(xué)的快速發(fā)展，微生物群-腸-腦（microbiota-gut-brain，MGB）軸日益成為精神疾病的研究熱點，在精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、自閉癥、物質(zhì)使用障礙等精神疾病的發(fā)病機制中受到了廣泛關(guān)注［3-4］。近年來亦有對MGB軸與OCD之間關(guān)系的初步探索，本文就其相關(guān)研究進行綜述，并闡述OCD與MGB軸的研究現(xiàn)狀，為OCD的病因?qū)W、診治及預(yù)防提供新方向。

1 MGB軸概述

腦-腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道之間的雙向通信系統(tǒng)，涉及免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)等通路，受腸道屏障和血腦屏障通透性變化的影響。腸道微生物群是腦-腸軸的重要組成部分，在成年人的胃腸道中約含有1014個微生物群，其數(shù)量是人體細胞數(shù)量的10倍，其基因組數(shù)量約比人類基因組多150倍，因此腸道微生物群也被稱為“第二大腦”，進而發(fā)展出“微生物群-腸-腦軸”的概念［3］。腸道微生物群在不同年齡階段呈現(xiàn)不同的菌群組成和多樣性，且易受環(huán)境、飲食、遺傳、壓力的影響［3］。應(yīng)激事件、情緒等因素可以自上而下地調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)，胃腸道功能紊亂也可以自下而上地影響大腦功能。腸易激綜合征被認(rèn)為是一種典型的腦-腸互動異常疾病，且該疾病常與焦慮障礙、抑郁障礙、OCD存在共?。?］。Liu等［6］發(fā)現(xiàn)腸易激綜合征患者與抑郁癥患者在門水平上具有相似的腸道菌群組成，提示腸道菌群紊亂可能是腦-腸軸介導(dǎo)的胃腸道疾病與精神障礙共病的潛在“元兇”。

2 MGB軸與OCD的潛在關(guān)聯(lián)

有研究［7］顯示，經(jīng)歷了更多應(yīng)激相關(guān)負性生活事件的青少年的OCD患病率較高。Michels等［8］分析了6種壓力參數(shù)與糞便菌群多樣性及組成的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)負性事件相關(guān)的高壓力與較低的菌群α多樣性相關(guān)。Siopi等［9］發(fā)現(xiàn)，在慢性應(yīng)激導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)的同時，伴隨著海馬體中5-羥色胺的生物利用、生物合成及再攝取缺陷，而5-羥色胺能系統(tǒng)一直是OCD病因?qū)W的研究重點之一［10］；繼而提示，應(yīng)激可能是引起腦-腸互動異常和OCD發(fā)生的重要環(huán)境因素。該結(jié)論為MGB軸和OCD間的潛在聯(lián)系提供了有力的科學(xué)依據(jù)。

鏈球菌有關(guān)的小兒自身免疫性神經(jīng)精神障礙（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections，PANDAS）是兒童青少年OCD中的一種亞型［11］。Quagliariello等［12］發(fā)現(xiàn)擬桿菌（Bacteroides）屬、敖德羅桿菌（Odoribacter）屬和顫螺旋菌（Oscillospira）屬是鑒別上述亞型的潛在生物標(biāo)志，該結(jié)論表明OCD與腸道菌群失調(diào)存在有潛在關(guān)聯(lián)。Turna等［13］采用16SrRNA測序分析OCD患者腸道微生物群的組成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OCD患者腸道菌群的α多樣性較對照組顯著降低，產(chǎn)丁酸鹽的Oscillospira屬、丁酸弧菌（Anaerostipes）屬及Odoribacter屬的相對豐度亦較低，即該類患者的腸道菌群較為紊亂。Domènech等［14］采用16SrRNA測序分析OCD患者糞便和口咽部微生物的組成，結(jié)果顯示該類患者的糞便樣本中腸道菌群α多樣性降低，與上述研究［13］結(jié)果一致；同時，該研究還發(fā)現(xiàn)OCD患者理研菌（Rikenellaceae）科豐度［（特別是另枝菌（Alistipes）屬］增加，毛螺菌（Lachnospiraceae）科豐度降低，OCD患者口咽部微生物群的梭桿菌門/放線菌門（Fusobacteria/Actinobacteria）比率降低?？偟膩碚f，雖然上述研究的結(jié)論間存在一定差異，但均指向MGB軸與OCD有關(guān)；繼而提示，腸道微生物群可能在OCD的發(fā)病機制中發(fā)揮了潛在的重要作用。

3 MGB軸影響OCD發(fā)病的作用機制

OCD與腸道微生物群關(guān)系的研究剛剛起步?；谀壳白C據(jù)，研究者們已總結(jié)出多個OCD腦-腸軸功能障礙的機制假說，并發(fā)現(xiàn)不同假說涉及的途徑間可相互作用，共同參與OCD的病理生理過程。具體如下。

3.1 免疫炎癥機制

1998年Dr.Swedo首次提出了PANDAS［11］，并指出鏈球菌感染后引起的腦基底節(jié)交叉免疫機制可能參與部分強迫障礙的發(fā)病過程，其為后續(xù)強迫障礙的病因研究提供了新的思路。近年來研究［15-16］發(fā)現(xiàn)中樞系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)與腸道菌群密切相關(guān)，即腸道菌群可通過腸神經(jīng)系統(tǒng)、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)等途徑參與中樞炎癥反應(yīng)，繼而影響大腦功能，因此上述發(fā)現(xiàn)為OCD的免疫炎癥機制研究開辟了新的視角。有研究［12］發(fā)現(xiàn)PANDAS患者的腸道菌群組成結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，對其差異菌群進行功能通路分析發(fā)現(xiàn)其促炎通路增加，繼而提示鏈球菌感染可能激活了腸道內(nèi)與免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)的菌株，參與PANDAS中樞系統(tǒng)炎癥的發(fā)生及發(fā)展過程；且經(jīng)進一步研究發(fā)現(xiàn)，抗炎成分（二英、短鏈脂肪酸）及神經(jīng)學(xué)預(yù)測代謝產(chǎn)物（D-丙氨酸和酪氨酸）的減少可能會影響多巴胺途徑、N-甲基-D-天冬氨酸-甘氨酸結(jié)合位點和抗體調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致行為障礙。

此外，Domenech-Salgado等［14］發(fā)現(xiàn)OCD患者Alistipes屬豐度增加，普雷沃菌（Prevotella）屬和糞球菌（Coprococcus）屬豐度降低，這可能與OCD患者炎癥系統(tǒng)的激活相關(guān)。同時，Turna等［13］還發(fā)現(xiàn)OCD患者丁酸鹽產(chǎn)生菌屬的相對豐度降低、血漿C反應(yīng)蛋白水平升高。研究［17］顯示，丁酸鹽是結(jié)腸上皮細胞的能量來源，具有抗炎作用，可維持腸道屏障功能的完整性。因此，較低的丁酸鹽產(chǎn)生菌水平及較高的血漿C反應(yīng)蛋白水平可能暗示著腸道通透性的增加和炎癥系統(tǒng)的激活，同時C反應(yīng)蛋白水平的升高與強迫癥狀從中度到高度的改變相關(guān)。綜上，腸道菌群失調(diào)介導(dǎo)的外周或中樞免疫炎癥反應(yīng)可能參與了OCD發(fā)病的病理生理過程，因此研究哪些菌株參與炎癥過程從而導(dǎo)致OCD的發(fā)生十分必要，同時也可為減輕OCD患者的炎癥反應(yīng)、改善強迫癥狀提供治療依據(jù)和靶點。

3.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活躍

下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸是機體應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)的重要組成部分，表現(xiàn)為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、皮質(zhì)醇水平的升高［18］。在OCD患者中，HPA軸活性較高，即CRH、ACTH、24 h尿液游離皮質(zhì)醇升高［19］。HPA軸過度活躍可改變腸道微生物群的組成［20］，引起腸道菌群易位，使胃腸道屏障受損、腸道通透性增加，導(dǎo)致循環(huán)中細菌源性的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）增加，從而觸發(fā)以促炎因子全身水平升高為特征的免疫和炎癥反應(yīng)［21］；與此同時，失調(diào)的腸道菌群由于腸道屏障通透性的增加和LPS驅(qū)動的促炎狀態(tài)可反過來激活HPA軸，對大腦功能產(chǎn)生負面影響［19，22］。有研究［23］顯示，口服補充益生菌可緩解由應(yīng)激誘導(dǎo)腸道菌群易位所觸發(fā)的炎癥反應(yīng)。因此，HPA軸介導(dǎo)了腦-腸雙向聯(lián)系的信號通路，其可能在OCD發(fā)生的病理生理學(xué)過程中發(fā)揮重要作用，但HPA軸過度活躍介導(dǎo)了哪些菌株、有哪些相關(guān)分子參與其中，尚需開展更多的動物實驗進一步闡明。

3.3 神經(jīng)遞質(zhì)紊亂

慢性多巴胺激動劑喹吡羅（quinpirole）處理小鼠可誘發(fā)其強迫樣檢查行為，因此該小鼠被認(rèn)為是OCD的動物模型之一［24-25］。Jung等［26］發(fā)現(xiàn)該模型小鼠的腸道菌群在梭菌（Clostridiales）目水平下發(fā)生改變，其中以毛螺菌（Lachnospiraceae）科和瘤胃菌（Ruminococcaceae）科變化最為明顯，提示多巴胺活性與腸道微生物群中特定種群之間可能存在相關(guān)性。腸道微生物群可產(chǎn)生和分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)，如兒茶酚胺、5-羥色胺、組胺、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等，這些神經(jīng)遞質(zhì)可通過腸神經(jīng)或腸嗜鉻細胞向中樞神經(jīng)傳遞信號，從而影響大腦的生理和病理活動。Desbonnet等［27］發(fā)現(xiàn)嬰兒口服雙歧桿菌會增加色氨酸水平，而色氨酸正是5-羥色胺的前體。現(xiàn)有的OCD臨床藥物作用靶點主要涉及5-羥色胺能、谷氨酸、多巴胺能系統(tǒng)，對其治療效果的神經(jīng)生物學(xué)理論解釋主要是平衡某些神經(jīng)遞質(zhì)（即5-羥色胺、谷氨酸和多巴胺）［28］。因此，神經(jīng)遞質(zhì)可能在OCD發(fā)生的病理生理學(xué)過程中起重要作用。神經(jīng)遞質(zhì)作為介導(dǎo)腦-腸雙向互動的信號分子，其活性可改變腸道菌群結(jié)構(gòu)的多樣性，而失調(diào)的腸道菌群反過來可進一步擾亂神經(jīng)遞質(zhì)水平，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，從而參與OCD的發(fā)生與發(fā)展。未來還需開展更多的研究，對上述機制進一步驗證。

3.4 迷走神經(jīng)傳導(dǎo)

迷走神經(jīng)是分布最廣泛的一對腦神經(jīng)。研究［29］顯示，消化道連接著多種迷走神經(jīng)傳入纖維，可將不同的菌群信號（取決于菌群所在位置和產(chǎn)物）傳遞至腦干的孤束核，再進一步傳遞至不同的大腦區(qū)域，從而影響腦功能和行為。Suarez等［30］發(fā)現(xiàn)在大鼠中對胃腸道迷走神經(jīng)進行切除或選擇性消除大部分輸入大腦的信號，都可以損害依賴于海馬的空間和情景記憶；該結(jié)果表明，來自胃腸道的迷走神經(jīng)信號可促進由海馬介導(dǎo)的記憶功能，從而為迷走神經(jīng)介導(dǎo)腸腦軸調(diào)控大腦功能提供了證據(jù)。Lyte等［31］發(fā)現(xiàn)檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）感染小鼠腸道后，可通過迷走神經(jīng)傳入誘導(dǎo)小鼠的焦慮樣行為。Bravo等［32］給小鼠喂食鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）JB-1后發(fā)現(xiàn)，小鼠焦慮樣行為有所減少；而在切除迷走神經(jīng)后，口服JB-1所起到的抗焦慮作用消失。Sgritta等［33］對自閉癥模型小鼠補充羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）后發(fā)現(xiàn)，該菌作用于迷走神經(jīng)，可影響腦內(nèi)的催產(chǎn)素-多巴胺獎賞系統(tǒng)，從而改善小鼠的社會行為缺陷；該結(jié)果表明，腸道菌群可通過迷走神經(jīng)與大腦進行交流，進而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。目前，有關(guān)迷走神經(jīng)介導(dǎo)MGB軸參與OCD的病理生理過程的證據(jù)尚不充分，但上述研究結(jié)果將會為探索腸道微生物群在OCD中的作用機制奠定基礎(chǔ)。同時，迷走神經(jīng)通過腸道菌群參與OCD的發(fā)病機制也將是未來研究的一個重要方向。

4 與腸道菌群相關(guān)的OCD治療方法

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）對腸道菌群的組成及代謝存在有潛在影響；同時，通過調(diào)節(jié)腸道菌群這一新靶點，抗生素和益生菌也可在治療精神疾病方面具有較好的應(yīng)用前景。因此，上述治療方法均有望成為新的OCD臨床治療手段。

4.1 SSRI治療

既往研究顯示，SSRI可作用于5-羥色胺轉(zhuǎn)運體以調(diào)節(jié)5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)張力。而近年來的研究發(fā)現(xiàn)SSRI對腸道微生物群的組成及代謝也存在潛在的影響。Jackson等［34］發(fā)現(xiàn)SSRI與Turicibacteraceae菌的豐度呈負相關(guān)。氟西汀在改善慢性應(yīng)激所致的小鼠焦慮、抑郁樣行為的同時，還可調(diào)節(jié)腸道微生物群的病理性改變，進而重塑腸道菌群［35-36］。同時，Lyte等［37］發(fā)現(xiàn)給予小鼠氟西汀后，約氏乳桿菌（Lactobacillus Johnsonii）和擬桿菌目（Bacteroidales）的S24-7科中參與調(diào)節(jié)體質(zhì)量的細菌的豐度有所下降，繼而表明SSRI用藥相關(guān)的腸道微生物群豐度變化可能是體質(zhì)量相關(guān)代謝不良反應(yīng)的潛在因素，因此補充失調(diào)的特定菌屬可能是臨床上提高患者服藥依從性的一種輔助手段。綜上，SSRI作為臨床上OCD的一線治療藥物，對OCD患者腸道菌群的潛在影響值得深入探索；同時，還需開展有效組與無效組間的腸道菌群異質(zhì)性相關(guān)研究，為SSRI的個體化治療及不良反應(yīng)的防治提供科學(xué)依據(jù)。

4.2 抗生素治療

抗生素可以通過抑制、殺死過度增殖的某類或某種病原菌，從短期或長期來影響腸道菌群結(jié)構(gòu)，從而對失調(diào)的菌群起到調(diào)控作用。Farhood等［38］的一項系統(tǒng)綜述表明，抗生素可改善PANDAS急性發(fā)作時伴發(fā)的強迫行為。此外，Esalatmanesh等［39］進行了一項為期10周的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，中度至重度OCD患者接受米諾環(huán)素作為氟伏沙明的輔助治療后，部分緩解和完全緩解率顯著提高（P<0.001）。Rodriguez等［40］的開放標(biāo)簽研究與上述研究獲得了較一致的結(jié)果。因此，米諾環(huán)素有望成為一種可耐受的、有效的OCD治療輔助藥物，同時仍需進一步研究其干預(yù)的具體菌株及分子機制，以發(fā)揮其更大的治療潛力。

4.3 益生菌治療

益生菌是一類非致病性厭氧菌，包括乳酸菌和雙歧桿菌等一些廣泛存在于母乳和發(fā)酵食品中的活性細菌微生物。該類微生物在體內(nèi)定植于腸道、生殖系統(tǒng)，可改善宿主微生態(tài)平衡。Kantak等［41］通過向小鼠腹腔注射一種5-羥色胺1A/1B受體激動劑RU24969以誘導(dǎo)其OCD樣行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)先補充鼠李糖乳桿菌GG與預(yù)先給予氟西汀處理具有相同的治療效果，小鼠大理石掩埋行為和運動均顯著減少。Messaoudi等［42］通過給健康人補充瑞士乳桿菌（Lactobacillus helveticus）R0052和長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）R0175后發(fā)現(xiàn)，霍普金斯癥狀自評量表（Hopkins Symptoms Checklist，HSCL90）中的“強迫（obsessive compulsive）項”評分較基線降低，提示益生菌在OCD防治上具有較大潛力。因此，益生菌可能通過作用于MGB軸這一潛在靶點來發(fā)揮治療作用，“精神益生菌”在未來的研究中或?qū)⒊蔀樾碌母深A(yù)策略。

5 總結(jié)與展望

綜上，MGB軸通過多種通路與大腦進行雙向通信，介導(dǎo)腸道微生物群和OCD間的潛在關(guān)聯(lián)；且上述通路間存在相互作用，共同參與OCD的病理生理過程?？股?、益生菌可通過調(diào)控腸道菌群減輕強迫癥狀，因此MGB軸可能為OCD的防治提供新的靶點和方向?？偟膩碚f，目前有關(guān)腸道微生物群和OCD的臨床研究和基礎(chǔ)研究均剛剛起步，且現(xiàn)有研究只停留在現(xiàn)象學(xué)或相關(guān)性描述水平，未能對因果關(guān)系及具體影響OCD發(fā)病的關(guān)鍵菌株進行探索。未來可以考慮通過糞菌移植技術(shù)建立人源化動物模型，對該模型施加應(yīng)激干預(yù)，并聯(lián)合多組學(xué)技術(shù)對基因和功能層面進行研究，以闡明OCD發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵菌株及應(yīng)激對強迫行為的影響機制。此外，人類腸道微生物群較為復(fù)雜，不同年齡階段呈現(xiàn)出不同的菌群組成和多樣性，且受到環(huán)境、飲食、遺傳、壓力的影響，故很難直接將基礎(chǔ)實驗研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床。因此，未來還需開展大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，以探索一線治療（SSRI和認(rèn)知行為療法）對腸道菌群的潛在影響及在治療有效、無效組間腸道菌群的異質(zhì)性。與此同時，探究抗生素、益生菌的療效及相關(guān)作用機制，或為臨床上開發(fā)OCD的有效防治手段提供方向。

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