Janus激酶抑制劑在特應(yīng)性皮炎治療中的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

莊昊俊，郭美亮，劉婉雯，鄧 輝

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院皮膚科，上海 200233

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性炎癥性皮膚病，在全世界有多達(dá)20%的兒童和3%的成年人患病，且有數(shù)據(jù)表明在低收入國家患病率還在不斷上升［1］。AD不僅降低患者的生活質(zhì)量，也對醫(yī)療資源造成較大的負(fù)擔(dān)。AD典型的特征為皮膚干燥、慢性濕疹樣皮損和明顯瘙癢，病情多為輕中度，可伴有過敏性哮喘、過敏性鼻結(jié)膜炎等過敏性疾病。

AD目前的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚。AD患者可出現(xiàn)免疫學(xué)異常，主要與Th2型信號通路的變化有關(guān)。白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和IL-13的表達(dá)增加使聚絲蛋白（filaggrin，F(xiàn)LG）減少，從而導(dǎo)致皮膚屏障缺陷。其他與AD發(fā)生有關(guān)的免疫相關(guān)因素包括IL-31、IL-33、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）6、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）及其受體（IL-7R和TSLPR）等［2］。

目前針對AD的治療主要為非特異性治療。外用糖皮質(zhì)激素治療AD為一線療法。其他治療還包括紫外線療法、抗微生物治療等［3］。然而這些治療會出現(xiàn)比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)以及療效欠佳的可能。Janus激酶-STAT（Janus kinase-STAT，Jak-STAT）信號通路的Janus激酶（Janus kinase，JAK）的抑制劑是針對AD的新療法。Jak-STAT信號通路與AD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，這為JAK抑制劑的研究提供了有力的依據(jù)。

1 Jak-STAT信號通路機(jī)制及其功能

Jak-STAT信號通路可被細(xì)胞因子利用，包括白細(xì)胞介素、干擾素及其他分子，將信號從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核。許多涉及炎性和自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞因子都通過Jak-STAT信號通路來轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號［4］。細(xì)胞因子與受體結(jié)合后，與Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子受體相關(guān)的JAK蛋白被激活，JAK自身和受體細(xì)胞內(nèi)部分被磷酸化并成為STAT轉(zhuǎn)錄因子的?？课稽c(diǎn)，STAT轉(zhuǎn)錄因子也被磷酸化。STAT單體發(fā)生構(gòu)象變化，形成活性同二聚體、異二聚體或四聚體后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，與靶基因作用并改變基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)［4］。

JAK屬于酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TYK）家族。JAK家族有4種蛋白，分別為JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK家族間的不同取決于上游的細(xì)胞因子，例如IL-4、IL-6和IL-13與JAK1有關(guān)；促紅細(xì)胞生成素和血小板生成素與JAK2有關(guān)；IL-2、IL-7和IL-9的γ鏈僅與JAK3有關(guān)等。這使得盡管細(xì)胞因子都可激活Jak-STAT信號通路，但根據(jù)細(xì)胞因子的不同，激活的JAK也不同，從而引起不同的病理生理反應(yīng)。每個受體都有多個亞基，每個亞基也都與1個JAK相關(guān)。由于JAK相關(guān)亞基不同的配對，使得大多數(shù)Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子受體可通過多個JAK發(fā)出信號［4］。在對小鼠進(jìn)行基因操作發(fā)現(xiàn)：功能性JAK1和JAK2是胚胎發(fā)育和存活所必需的；JAK3與免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)有關(guān)，突變會引起重癥聯(lián)合免疫缺陷及面臨感染的風(fēng)險；敲除TYK2會使巨噬細(xì)胞活性受損，病毒和細(xì)菌感染的風(fēng)險增加［5］。因此使用JAK抑制劑時也要考慮是否會引起重大的不良反應(yīng)。

哺乳動物STAT家族有7種，分別為STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。每種STAT都可以被多種細(xì)胞因子及其相關(guān)的JAK激活［4］。各個STAT參與不同的炎癥反應(yīng)。STAT1和STAT4參與Th1型免疫反應(yīng)，STAT3和STAT6參與Th17和Th2型免疫反應(yīng)［6］。

2 Jak-STAT信號通路結(jié)構(gòu)及其對AD的影響

現(xiàn)有的研究認(rèn)為，AD是一種主要與Th2型免疫反應(yīng)有關(guān)的慢性炎癥性皮膚病。在AD患者病變的皮膚中可以觀察到高水平的炎性細(xì)胞因子，包括IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和γ干擾素。AD與FLG基因密切相關(guān)，F(xiàn)LG基因可編碼表皮結(jié)構(gòu)蛋白聚絲蛋白［7］。Th2的細(xì)胞因子IL-4和IL-13可以通過抑制聚絲蛋白破壞皮膚屏障的完整性，外界物質(zhì)如細(xì)菌、病毒和過敏原等侵入皮膚從而引起炎癥。Jak-STAT是免疫功能調(diào)節(jié)的主要信號通路，參與許多炎性細(xì)胞因子的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括白細(xì)胞介素、干擾素和多種生長因子。因此，Jak-STAT信號通路失調(diào)會使細(xì)胞因子紊亂，引起AD的發(fā)生［8］。

抑制Jak-STAT信號通路治療AD是一種有潛力的方法。JAK可分為4個結(jié)構(gòu)域，分別為激酶結(jié)構(gòu)域、偽激酶結(jié)構(gòu)域、Src同源結(jié)構(gòu)域2和FERM結(jié)構(gòu)域。其中激酶結(jié)構(gòu)域的主要作用為底物磷酸化。而JAK抑制劑的作用靶點(diǎn)主要為JAK的激酶結(jié)構(gòu)域部分，通過抑制激酶結(jié)構(gòu)域從而抑制Jak-STAT信號通路。

STAT蛋白則由6個結(jié)構(gòu)域組成，分別為氮端結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、連接結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域。STAT蛋白缺少激酶結(jié)構(gòu)域，同時STAT蛋白的保守性較差，以STAT蛋白為靶點(diǎn)的抑制劑研究更為困難［9］。因此，目前抑制Jak-STAT信號通路以JAK抑制劑的研究更為普遍。

3 JAK抑制劑類型及其特點(diǎn)

JAK抑制劑在對JAKs抑制的選擇上可分為第一代JAK抑制劑和第二代JAK抑制劑。第一代JAK抑制劑最大的特點(diǎn)是能同時抑制多個JAK蛋白的激酶部分，從而抑制多種細(xì)胞因子的作用。在這個基礎(chǔ)上，第一代JAK抑制劑可能會提高治療效果，但同時也可能產(chǎn)生意料之外的不良事件包括感染和惡性腫瘤的風(fēng)險增加等［10］。也有相關(guān)的研究［11］指出，第一代的泛JAK抑制劑對患者的不良影響是可控的，人體具有良好的耐受性。目前第一代JAK抑制劑已有多款獲批上市。隨著技術(shù)的進(jìn)展以及對于第一代JAK抑制劑非選擇性不良反應(yīng)的認(rèn)識，第二代JAK抑制劑開始出現(xiàn)。由于JAK1和JAK3主要參與了介導(dǎo)病原性細(xì)胞因子的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時保留JAK2可避免對造血系統(tǒng)的不利作用，故第二代JAK抑制劑大多選擇性抑制JAK1或JAK3［12］。第二代JAK抑制劑在抑制特定的Jak-STAT信號通路的情況下，減少對其他細(xì)胞因子的影響。也有報道［13］指出，烏帕替尼作為第二代的JAK1抑制劑，生化測定中的半抑制濃度JAK1、JAK2、JAK3和TYK2分別為0.045、0.109、2.1和4.7μmol/L，說明JAK1抑制劑可能對JAK2通路仍有一定影響。大多數(shù)第二代JAK抑制劑目前正處于臨床試驗(yàn)階段。

4 第一代JAK抑制劑及其臨床研究進(jìn)展

4.1 托法替尼（tofacitinib）

托法替尼是第一款JAK抑制劑，可以口服和局部使用。作為泛JAK抑制劑，主要抑制JAK1和JAK3，對JAK2和TYK2也有較弱的抑制作用。托法替尼可降低參與AD發(fā)病機(jī)制的IL-4、IL-5和IL-13細(xì)胞因子。因?yàn)樯窠?jīng)中的JAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對AD相關(guān)的瘙癢起重要的調(diào)控作用，故它還可減輕AD的瘙癢癥狀［14］。目前托法替尼已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。在一項(xiàng)為期4周的雙盲、安慰劑對照的Ⅱa期臨床試驗(yàn)［15］中，69例輕中度AD成年患者被隨機(jī)以1∶1的比例分為2組：2%托法替尼軟膏（20 mg/g，每日2次）和安慰劑軟膏。結(jié)果顯示，在所有時間點(diǎn)，托法替尼組相比于安慰劑組，達(dá)到濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)（eczema area and severity index，EASI）50和EASI 75反應(yīng)的患者比例都顯著更高（P<0.05）。在安全性方面，沒有發(fā)生死亡及嚴(yán)重的不良事件，也沒有發(fā)生機(jī)會性感染和惡性腫瘤的不良事件；常見的不良反應(yīng)事件出現(xiàn)包括感染（n=6）、頭痛（n=1）和應(yīng)用部位瘙癢疼痛（n=2）。

4.2 巴瑞替尼（baricitinib）

巴瑞替尼為口服的JAK1和JAK2抑制劑，可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、AD和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，2017年在歐盟批準(zhǔn)用于對一種或多種腫瘤壞死因子抑制劑療法反應(yīng)不足的中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者的治療。巴瑞替尼能有效地抑制STAT3磷酸化并減少IL-17和IL-22的產(chǎn)生［16］。在一項(xiàng)為期16周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［17］中，124位中重度AD患者先應(yīng)用局部皮質(zhì)類固醇（topical corticosteroid，TCS）進(jìn)行4周的治療，再隨機(jī)分為3組（每日給藥1次）：安慰劑組（n=49），2 mg巴瑞替尼組（n=37），4 mg巴瑞替尼組（n=38）。結(jié)果顯示，接受4 mg巴瑞替尼和TCS的治療組（EASI 50=61%）在第16周達(dá)到EASI 50的比例顯著高于接受安慰劑和TCS治療組（EASI 50=37%，P=0.027）。并且2 mg巴瑞替尼和TCS治療組（EASI 50=57%）與4 mg巴瑞替尼和TCS治療組在達(dá)到EASI 50的比例上觀察到的結(jié)果相似。研究也發(fā)現(xiàn)巴瑞替尼可以顯著緩解皮膚炎癥和瘙癢。沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件發(fā)生，常見的不良事件包括頭痛（n=5）、血肌酸磷酸激酶升高（n=5）和鼻咽炎（n=3）。

4.3 魯索替尼（ruxolitinib）

魯索替尼是JAK1和JAK2抑制劑，可用于治療骨髓纖維化和羥脲耐藥或不耐受性的真性紅細(xì)胞增多癥［18］。魯索替尼對JAK2的抑制作用相比于其他的JAK蛋白有更強(qiáng)效果。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的為期8周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［11］中，307位輕中度AD成年患者按1∶1∶1∶1∶1∶1分為6組局部使用藥物：安慰劑組，曲安西龍組，0.15%、0.5%和1.5%魯索替尼組（每日1次），1.5%魯索替尼組（每日2次）。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有應(yīng)用魯索替尼的組在第4周均顯示了治療效果（0.15%，每日1次，EASI=45.4；0.5%，每日1次，EASI=52.2；1.5%，每日1次，EASI=67.0），且1.5%魯索替尼（每日2次）組（EASI=71.6，n=50）與安慰劑組（EASI=15.5，n=52）相比，EASI改善最大（P<0.01），獲得的效果與應(yīng)用的部位無關(guān)。在安全性上沒有發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生，常見的不良事件則包括鼻咽炎（n=10）、上呼吸道感染（n=6）、應(yīng)用部位疼痛（n=4）、頭痛（n=4）和尿路感染（n=2），有良好的人體耐受性。

4.4 迪高替尼（delgocitinib）

迪高替尼能有效抑制所有的JAK亞型，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。局部使用的迪高替尼已在日本獲準(zhǔn)用于治療AD，也是首個治療AD的局部JAK抑制劑［19］。在體外實(shí)驗(yàn)中，迪高替尼與ATP競爭性方式抑制JAK家族。迪高替尼可抑制炎性細(xì)胞的活化，并抑制Th1、Th2和Th17型細(xì)胞因子的產(chǎn)生［20］。一項(xiàng)日本開展的隨機(jī)、多中心和安慰劑對照的II期臨床試驗(yàn)［21］中，327名中重度AD患者被隨機(jī)按照2∶2∶2∶2∶1∶1的比例分為6組，分別給予0.25%、0.5%、1%或3%的迪高替尼軟膏，安慰劑和0.1%他克莫司軟膏，4周，每日2次，且他克莫司為開放標(biāo)簽。結(jié)果顯示，所有的迪高替尼組（0.25%EASI 50=58%，0.5%EASI 50=58%，1%EASI 50=62%，3%EASI 50=61%）與安慰劑組（EASI 50=15%）相比都具有明顯的改善（P<0.01）。迪高替尼組除峰值瘙癢數(shù)字評價量表每周分?jǐn)?shù)平均下降以外，其他功效參數(shù)均有隨時間改善的趨勢。試驗(yàn)期間未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，常見不良事件包括鼻咽炎（n=9）、皮膚感染（n=3）、痤瘡（n=3）、毛囊炎（n=1）和單純皰疹（n=1）等。

5 第二代JAK抑制劑及其臨床研究進(jìn)展

5.1 烏帕替尼（upadacitinib）

烏帕替尼是一種選擇性JAK1抑制劑，通過抑制STAT磷酸化，可有效抑制JAK1依賴性細(xì)胞因子IL-6、抑瘤素M、IL-2和γ干擾素。烏帕替尼是ATP競爭性抑制劑［22］。目前烏帕替尼獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于對甲氨蝶呤應(yīng)答不足或不耐受的中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者的治療。在一項(xiàng)為期16周的雙盲、安慰劑對照的Ⅱb期臨床試驗(yàn)［23］中，167名患者被隨機(jī)按照1∶1∶1∶1的比例分為每日口服1次的7.5、15或30 mg的烏帕替尼組和安慰劑組。結(jié)果顯示，與安慰劑組（EASI=23%）相比，所有的烏帕替尼組在第16周時EASI的平均百分比改善均較基線顯著更高（7.5 mg EASI=39%，15 mg EASI=62%，30 mg EASI=74%，P<0.001），并有明確的劑量反應(yīng)關(guān)系。烏帕替尼組相比于安慰劑組感染更常見，但嚴(yán)重感染很少（n=3）。沒有出現(xiàn)死亡、機(jī)會性感染、惡性腫瘤、胃腸道穿孔和帶狀皰疹的不良事件，最常見的不良事件為上呼吸道感染（n=17）、AD惡化（n=12）和痤瘡（n=12）。

5.2 阿布羅替尼（abrocitinib）

阿布羅替尼是一種選擇性JAK1抑制劑，可抑制關(guān)鍵細(xì)胞因子包括IL-4、IL-13、IL-31和γ干擾素。在2018年2月被美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證為突破性藥物用于治療中重度AD患者［24］。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［25］中，391名臨床診斷為中重度AD至少1年且對局部用藥反應(yīng)不足的12歲以上患者按2∶2∶1的比例被分為：200、100 mg阿布羅替尼組（每日1次）和安慰劑組。該試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組（EASI 75=10.4%）相比，100、200 mg阿布羅替尼組達(dá)到EASI 75比例（200 mg組EASI 75=61%，P<0.001；100 mg組EASI 75=44.5%，P<0.001）顯著更高，達(dá)到研究者總體評分的比例也更高。在200 mg組中有2名患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（1.3%），100 mg組中有5名患者（3.2%），安慰劑組中有1名患者（1.3%）。但研究認(rèn)為最嚴(yán)重的不良事件與治療無關(guān)，最常見的不良事件為惡心（n=22）和鼻咽炎（n=20）。

6 總結(jié)

AD是一種具有復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的炎癥性皮膚病，主要與Th2型信號通路有關(guān)。針對AD治療的藥物發(fā)展迅速，其中JAK抑制劑通過抑制Jak-STAT信號通路發(fā)揮效果。JAK抑制劑在臨床試驗(yàn)中的療效明顯，并且具有良好的人體耐受性。第一代JAK抑制劑盡管對于JAK蛋白的選擇性弱，但具較好的療效和安全性。第二代JAK抑制劑增強(qiáng)了對于JAK蛋白的選擇性，以JAK1和JAK3為主，目前大多處于臨床試驗(yàn)中。國內(nèi)對于JAK抑制劑的研究也正在進(jìn)行中，如：SHR0302（招募完成），高選擇性小分子JAK1激酶抑制劑；杰克替尼（尚未招募），JAK激酶小分子抑制劑。JAK抑制劑是一種有前景的治療藥物，同時JAK抑制劑在AD上應(yīng)用的療效和安全性也還需要長期的臨床試驗(yàn)的證據(jù)證明。

參·考·文·獻(xiàn)

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