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    釉基質(zhì)蛋白衍生物對牙周組織再生相關(guān)細(xì)胞的生物學(xué)作用及其成血管作用的研究進(jìn)展

    2021-01-05 15:31:13莊齊翔董家辰
    關(guān)鍵詞:牙骨質(zhì)牙周膜牙周組織

    莊齊翔,董家辰,束 蓉

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院牙周病科,上海交通大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院,國家口腔醫(yī)學(xué)中心,國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,上海市口腔醫(yī)學(xué)重點實驗室,上海 200011

    牙周病是口腔兩大疾病之一,可引起牙周支持組織不可逆的破壞,臨床表現(xiàn)為牙齦退縮、牙齒松動甚至出現(xiàn)牙列缺損或缺失。牙周病較理想的治療結(jié)果是牙周組織再生。引導(dǎo)性組織再生術(shù)(guided tissueregeneration,GTR)被認(rèn)為是臨床上牙周再生性手術(shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]。早在1982年,GTR這一概念被Nyman等[2]提出。隨后,Ivanovski等[3]的研究發(fā)現(xiàn)該技術(shù)可通過膜性材料阻擋牙齦上皮在愈合期沿根面生長,提供空間引導(dǎo)牙周膜細(xì)胞優(yōu)先占領(lǐng)根面,進(jìn)而達(dá)到牙周組織的再生。同期,又有學(xué)者證實釉基質(zhì)蛋白(enamel matrix protein,EMP)在牙根發(fā)育中可發(fā)揮重要作用。而后,EMP被開發(fā)成釉基質(zhì)蛋白衍生物(enamel matrix derivative,EMD),研究[4]顯示在臨床上其可被直接植入牙槽骨缺損處,促進(jìn)病損區(qū)域牙周組織的再生;且20多年的臨床應(yīng)用成果表明,EMD是鮮少能夠促進(jìn)牙周組織再生的生物材料之一。

    1 EMD概述

    1982年Lindskog[5]對猴子發(fā)育過程中的牙根表面進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)了釉質(zhì)特異性蛋白。7年后,Slavkin等[6]在動物實驗中證實,此蛋白是上皮根鞘內(nèi)層細(xì)胞所分泌的EMP,同時還指出EMP與牙骨質(zhì)形成間可能存在關(guān)聯(lián)。采用放射自顯影及掃描電鏡的相關(guān)研究[7]證實,包繞牙根的上皮根鞘細(xì)胞會釋放EMP到牙根表面,牙囊的外胚間充質(zhì)細(xì)胞與根面接觸后可在EMP的誘導(dǎo)下分化為成牙骨質(zhì)細(xì)胞,由該細(xì)胞分泌的基質(zhì)可礦化形成牙骨質(zhì),而這些新生的牙骨質(zhì)可誘導(dǎo)牙周膜及牙槽骨的形成[7]。

    EMD是從牙齒發(fā)育期的釉質(zhì)中提取的蛋白質(zhì)混合物,主要活性成分為釉原蛋白(amelogenin,Am),占蛋白總量的90%;其他成分還包含釉蛋白及成釉蛋白等,且EMD的成分和生理功能與EMP相似[4,8-9]。由于人的牙胚不易獲取,且Am的基因序列在不同種屬來源間高度保守,因此研究者常采用酸提取法從豬的牙胚組織中獲得EMD,并與相應(yīng)載體結(jié)合后凍干保存。如瑞典Biora公司的Emdogain?,即是從豬的胚胎發(fā)育期釉質(zhì)中提取EMD后溶于載體丙二醇藻酸酯內(nèi)制成的針劑。臨床上該針劑可直接注射在牙周組織缺損處,主要應(yīng)用于垂直骨缺損、根分叉病變和牙齦退縮等治療[4,8-10]。

    2 EMD與牙周組織再生技術(shù)的發(fā)展

    傳統(tǒng)的牙周治療可通過清除病原體和壞死組織以控制疾病的發(fā)展,但只有少量的牙周組織可在治療部位再生[11]。為進(jìn)一步提升牙周病的治療效果,在菌斑控制的基礎(chǔ)上獲得牙周缺損組織的再生是牙周病治療的理想目標(biāo)。Wennstr?m等[12]比較了28例受試者的深牙周袋在翻瓣清創(chuàng)后植入EMD(實驗組)或丙二醇藻酸酯(對照組)的術(shù)后情況,結(jié)果顯示在為期3周的臨床試驗中,實驗組受試者的探診深度和牙齦指數(shù)在第1周就有明顯好轉(zhuǎn),在2周后的探診深度均小于4 mm、牙齦指數(shù)均為0,且實驗組受試者的術(shù)后反應(yīng)也小于對照組;提示EMD有助于牙周組織的愈合。另有多中心研究[11]指出,發(fā)生牙齦退縮的患牙可采用EMD聯(lián)合冠向復(fù)位瓣(coronally advanced flap,CAF)及結(jié)締組織移植術(shù)(connective tissue graft,CTG)進(jìn)行修復(fù),以提高患牙的根面覆蓋率;該研究的組織學(xué)證據(jù)顯示,CAF+EMD組的患牙根面有新生牙骨質(zhì)的形成,而CAF+CTG組則無新生牙骨質(zhì)形成(組織學(xué)表現(xiàn)為長結(jié)合上皮愈合);提示EMD可促進(jìn)牙周組織的再生。除了上述臨床文獻(xiàn)外,以往研究發(fā)現(xiàn)EMD有良好的牙周缺損修復(fù)效果,不僅可促進(jìn)無細(xì)胞牙骨質(zhì)再生及牙周膜細(xì)胞的增殖和分化,還能在組織學(xué)上呈現(xiàn)出真正的牙周組織再生[4,10]。

    3 EMD對牙周組織再生相關(guān)細(xì)胞的作用

    近年來,隨著組織工程和干細(xì)胞再生技術(shù)的日趨成熟,結(jié)合種子細(xì)胞、生長因子及支架材料的牙周組織工程已成為該領(lǐng)域研究中的新興熱點。也正是基于上述研究結(jié)果,EMD成為了生長因子的最佳選擇之一,許多著重于EMD對牙周組織相關(guān)細(xì)胞作用的研究也相繼增多[10,13-16]。

    牙齦成纖維細(xì)胞(gingival fibroblast,GF)是牙齦固有層的主要細(xì)胞,具有分泌膠原纖維、維持及改建牙齦結(jié)締組織的功能。Sakoda等[17]的實驗結(jié)果顯示,一定劑量的EMD可刺激人牙齦成纖維細(xì)胞(human gingival fibroblast,HGF)分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF),而該2個因子又可通過胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogenactivated protein kinases,p38MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(phosphatidyl-inositol 3-kinase/AKT serine-threonine kinase,PI3K/AKT)等通路刺激HGF分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)。Wang等[18]的研究表明一定劑量的EMD能促進(jìn)HGF的增殖和遷移,同時還可上調(diào)HGF中Ⅰ型膠原纖維和VEGF-A的表達(dá)水平。Wyganowska-Swiatkowska等[19]的研究指出EMD不僅可刺激HGF的增殖,還可促進(jìn)HGF分泌透明質(zhì)酸和蛋白聚糖。綜合上述文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn),EMD能夠促進(jìn)HGF的增殖,提高胞外基質(zhì)蛋白的合成,調(diào)節(jié)組織的炎癥反應(yīng),促進(jìn)新生血管形成及組織的修復(fù)和再生。

    牙周膜成纖維細(xì)胞(periodontal ligament cell,PDLC)是牙周膜中數(shù)量最多、功能最重要的細(xì)胞,不僅能夠高效率地合成及分解胞外基質(zhì)的膠原蛋白,還具備分化為成骨細(xì)胞和成牙骨質(zhì)細(xì)胞的潛能,可參與牙周組織的改建、更新及修復(fù)。Miron等[20]研究發(fā)現(xiàn),人牙周膜成纖維細(xì)胞(human periodontal ligament cell,hPDLC)受EMD刺激一定時間后,可下調(diào)白介素-1β(interleukin 1β,IL-1β)、IL-6、IL-8和環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表達(dá)。Qi等[21]研究顯示,病變的牙骨質(zhì)可刺激體外hPDLC表達(dá)牙骨質(zhì)附著蛋白(cementum attachment protein,CAP)和牙骨質(zhì)蛋白-1(cementum protein-1,CEMP1);同時,該研究還發(fā)現(xiàn)EMD在體內(nèi)實驗中可促進(jìn)這一行為,在牙骨質(zhì)表面形成新生牙骨質(zhì)樣結(jié)構(gòu)。Villa等[22]的研究發(fā)現(xiàn)EMD的不同成分可對hPDLC揮發(fā)不同作用,其中相對分子質(zhì)量大于20 000的成分可促進(jìn)VEGF和IL-6的分泌,相對分子質(zhì)量在5 000左右的成分可促進(jìn)IL-4、IL-8和單核細(xì)胞趨化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)的 分 泌。Heng等[23]的研究表明,EMD可上調(diào)hPDLC對結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)和TGF-β的分泌。綜合上述文獻(xiàn)可知,EMD能夠促進(jìn)hPDLC的增殖,下調(diào)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá),上調(diào)牙骨質(zhì)和成血管相關(guān)基因的表達(dá),有利于牙周組織的再生。

    牙周膜干細(xì)胞(periodontal ligament stem cell,PDLSC)存在于牙周膜中,屬于牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞的成員之一,具有自我更新及多向分化的潛能[24-25]。Wang等[26]的研究表明,EMD能促進(jìn)人牙周膜干細(xì)胞(human periodontal ligament stem cell,hPDLSC)的增殖,上調(diào)Ⅰ型膠原纖維、成骨細(xì)胞特異因子-2(periostin,POSTN)、RUNX2(runt-related transcription factor 2)、骨橋 蛋 白(osteopontin,OPN)、骨 鈣 素(osteocalcin,OCN)和CAP的基因表達(dá)水平,上調(diào)堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和CAP的蛋白表達(dá)水平;繼而提示,EMD能夠上調(diào)hPDLSC對牙骨質(zhì)和成骨相關(guān)基因的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞分化為成牙骨質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞,生成新的牙骨質(zhì)和牙槽骨。

    除上述細(xì)胞外,Miron等[20]的研究發(fā)現(xiàn)EMD可上調(diào)成骨細(xì)胞表達(dá)核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factorκB ligand,RANKL),進(jìn)而促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖。Miron等[27]的另一項研究也表明,EMD可上調(diào)成骨細(xì)胞中TGF-β1、ALP和Ⅰ型膠原纖維的基因表達(dá)水平,下調(diào)IL-1β的基因表達(dá)水平。上述文獻(xiàn)均提示,EMD能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化,上調(diào)成骨相關(guān)基因的表達(dá),下調(diào)炎癥相關(guān)基因的表達(dá),從而促進(jìn)牙槽骨再生。另外,Wyganowska-Swiatkowska等[28]的研究顯示,一定濃度的重組豬釉原蛋白(recombinant porcine amelogenin,rPAm)可抑制人舌鱗癌細(xì)胞(SCC-25)的增殖和遷移,提示EMD中的蛋白質(zhì)成分可防止上皮細(xì)胞過早定植于缺損區(qū),給予再生相關(guān)細(xì)胞(如PDLC等)充足的時間來分化、增殖并遷移到組織缺損處,從而增進(jìn)牙周組織的再生。

    4 EMD的成血管作用

    成血管作用(angiogenesis)是從既有血管延伸產(chǎn)生新生血管的過程,可在組織再生過程中發(fā)揮重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞是參與成血管作用的主要細(xì)胞,需歷經(jīng)脫離基底膜、細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖和生成管狀樣結(jié)構(gòu)等一系列步驟實現(xiàn)血管新生。血管內(nèi)皮細(xì)胞的成血管作用是由TGF-β、肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factorα,TNFα)、血管生成素-2(angiopoietin-2,ANG-2)、IL-8、bFGF、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)和VEGF等多種細(xì)胞因子共同作用的結(jié)果。Aspriello等[29]對比了28例受試者的深牙周袋在翻瓣清創(chuàng)后植入EMD(實驗組)或丙二醇藻酸酯(對照組)的術(shù)后情況,于術(shù)后48 h行牙齦組織活檢,免疫組織化學(xué)的檢測結(jié)果顯示試驗組受試者的內(nèi)皮細(xì)胞來源的VEGF濃度和組織微血管密度(microvessel density,MVD)均較對照組升高。Amin等[30]的研究表明,EMD及富含酪氨酸的釉原蛋白多肽(tyrosine-rich amelogenin peptide,TRAP)可促進(jìn)hPDLC分化成血管內(nèi)皮細(xì)胞,其中TRAP又可上調(diào)hPDLC對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)、酪氨酸激酶含免疫球蛋白樣和EGF樣域1(tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains 1,TIE1)、血管生成素-1受體和血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白(vascular endothelial cadherin,VE-cadherin)的基因表達(dá)水平。Miron等[20]的研究指出,EMD可促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cell,HUVEC)的增殖和遷移,上調(diào)HUVEC中細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)、E-選擇素(E-selectin)和ANG-2的基因表達(dá)水平。Andrukhov等[31]的研究顯示,EMD可提高HUVEC中E-選擇素的基因表達(dá)水平,其中相對分子質(zhì)量小于8 000的成分還可上調(diào)ICAM-1、血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)、VEGFR1和VEGFR2的表達(dá)。同樣地,Jonke等[32]的研究發(fā)現(xiàn)EMD和TRAP可提高HUVEC中ICAM-1、E-選擇素、vWF、VEGFR1和VEGFR2的表達(dá)水平,且在體外成血管實驗中刺激HUVEC形成血管樣結(jié)構(gòu)。Park等[33]的實驗顯示,EMD可促進(jìn)HUVEC的增殖和黏附。

    5 總結(jié)與展望

    綜上所述,EMD可通過促進(jìn)牙周組織再生相關(guān)細(xì)胞的增殖和遷移、上調(diào)成骨和成牙骨質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá)、下調(diào)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的分泌、刺激成血管相關(guān)膜蛋白的表達(dá)及細(xì)胞因子的分泌,促進(jìn)牙周組織的再生。此外,EMD的成血管作用不是僅針對血管內(nèi)皮細(xì)胞,而是對整體牙周再生相關(guān)細(xì)胞進(jìn)行刺激后的結(jié)果。血管內(nèi)皮細(xì)胞是成血管作用中的基礎(chǔ)細(xì)胞,EMD在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的同時,還可刺激hPDLC分化成血管內(nèi)皮細(xì)胞。EMD可刺激GF和PDLC分泌VEGF和TGF-β,而后兩者可作為血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化因子,同時EMD也可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VEGFR1和VEGFR2,在上述2個過程的共同作用下促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞向組織缺損區(qū)遷移。GF和PDLC分泌的VEGF可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞在組織缺損區(qū)組建成血管樣結(jié)構(gòu),同時EMD可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌ANG-2,進(jìn)而促使血管樣結(jié)構(gòu)成熟為新生血管。另外,EMD對炎癥因子、炎癥細(xì)胞及血小板的調(diào)節(jié)也能夠促進(jìn)組織愈合和血管新生。EMD對整體牙周組織再生相關(guān)細(xì)胞的作用增強(qiáng)了牙周組織成血管化的效應(yīng),但目前有關(guān)牙周組織血管化再生的具體機(jī)制尚不清楚,且不同EMD成分的作用也不盡相同,不同成分間的交互作用還有待厘清,因此這都將是今后的重點研究方向。

    參·考·文·獻(xiàn)

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