養(yǎng)心氏片治療不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床療效及對血清ET-1、MCP-1和NO的影響

宮麗鴻，鐘孝正，郭彩杰，王輝，張聰

不穩(wěn)定型心絞痛（UA）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┬慕g痛的一種類型，是介于穩(wěn)定型冠心病和心肌梗死之間的一種較為復(fù)雜的高危的急性冠脈綜合征，其穩(wěn)定性較差，兼具急性心肌梗死與穩(wěn)定型心絞痛的部分特征，患者極易發(fā)生急性心血管事件，致死率較高[1]。內(nèi)皮功能損傷和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定是心血管事件的因素[1]。

單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）是C-C家族炎癥趨化因子，是一種特異性的單核細胞炎癥趨化因子，在心血管疾病的炎癥反應(yīng)中起到了關(guān)鍵作用，直接或間接參與冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化[2,3]。一氧化氮（NO）是血管內(nèi)皮舒張因子，是體內(nèi)主要的舒血管物質(zhì)，血管內(nèi)皮的一氧化氮能夠使血小板的聚集[2]，NO還參與冠脈側(cè)支循環(huán)的建立[3]。血清內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種血管收縮劑，它能夠能引起血管收縮強烈收縮[4]。

中醫(yī)理論認(rèn)為冠心病不穩(wěn)定型心絞痛歸屬于胸痹等病癥范疇，王階等研究發(fā)現(xiàn)，氣虛血瘀是冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的核心病機[5]。客蕊等[6]總結(jié)分析研究了治療氣虛血瘀型冠心病心絞痛中藥復(fù)方，其中養(yǎng)心氏片就在其中，是常用的治療氣虛血瘀冠心病心絞痛的常用中成藥。

養(yǎng)心氏片源于經(jīng)典名方，其組方體現(xiàn)了“以補為養(yǎng)、以通為養(yǎng)、以安為養(yǎng)”的養(yǎng)心理論，并且具有益氣活血、化瘀止痛的功效，能夠用于氣虛血瘀所致的胸痹。本研究的目的是通過養(yǎng)心氏片治療不穩(wěn)定型心絞痛患者，觀察其臨床療效及對血清ET-1、NO、MCP-1水平影響，并對其療效機制進行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象將2017年10月至2019年6月就診于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院診斷為不穩(wěn)定型心絞痛，并且中醫(yī)證型為氣虛血瘀證的患者160例，按隨機數(shù)字表隨機分為兩組（養(yǎng)心氏片組和對照組每組各80例），養(yǎng)心氏片組平均年齡64.27（64.27±2.06）歲，男性39例，女性41例，根據(jù)GRACE評分患者分為低危76例，中危3例；對照組平均年齡63.95（63.95±1.77）歲，男性38例，女性42例，根據(jù)GRACE評分患者分為低危77例，中危2例。兩組間年齡、評分危險分層、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合不穩(wěn)定型心絞痛患者的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，辯證屬于氣虛血瘀證的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；按照心絞痛分級程度為Ⅰ～Ⅲ級患者且年齡在45～70歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合研究的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)； 30 d內(nèi)患急性心梗者、嚴(yán)重心衰、惡性高血壓、心臟瓣膜病、快速心律失常、主動脈瘤且需手術(shù)治療、下肢深靜脈血栓者、血栓性靜脈炎者、出血性疾病或有出血傾向者；妊娠或準(zhǔn)備妊娠、 流產(chǎn)、哺乳婦女；精神病患者；對本研究藥物過敏者；不堅持隨訪者。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會與中華心血管病雜志編輯委員會制訂的《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》（2007年）來制定[7]，其包括：①靜息型心絞痛；②初發(fā)勞力型心絞痛；③惡化勞力型心絞痛；④變異型心絞痛共四種臨床表現(xiàn)，并依據(jù)美國心臟病學(xué)會制訂的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診療指南》中加拿大心臟病學(xué)會（CCSC）心絞痛嚴(yán)重度分級標(biāo)準(zhǔn)將心絞痛分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)不穩(wěn)定型心絞痛的分度診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中醫(yī)心病之心絞痛診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》（2004）將不穩(wěn)定型心絞痛分為輕度、中度、重度[8]。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002）制定的胸痹氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主證胸悶或胸痛；心前區(qū)疼痛、倦怠乏力、心悸氣短等為其他的癥狀；脈象細弱無力，舌象舌紫暗或瘀斑點，苔白。主證有其1項兼證具有2項可診為氣虛血瘀證者[9]。

1.2 研究方法對照組病例給予西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療包括包括阿司匹林、氫氯吡格雷等、β受體阻滯劑、硝酸酯類及他汀類等，并根據(jù)病情進行適當(dāng)調(diào)整。養(yǎng)心氏片組在對照組的基礎(chǔ)上服用養(yǎng)心氏片（上海醫(yī)藥集團青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z37021102，規(guī)格：0.6 g/片，生產(chǎn)批號：170903）每次2片，tid，療程為35 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)記錄治療前后受試者的心絞痛癥狀積分、中醫(yī)證候積分等。對照組在治療前后、養(yǎng)心氏片組在治療前后，采用夾心法酶聯(lián)免疫吸附法測定MCP-1，ELISA雙抗體夾心法檢測血清ET-1的含量，硝酸還原酶法檢測血清NO的含量。依據(jù)2002年中國醫(yī)藥科技出版社出版《中藥新藥治療胸痹的臨床研究指導(dǎo)原則》制訂中醫(yī)癥狀評分表，將胸痛（0～6分）、胸悶（0～6分）、氣短（0～3分）等七項進行評分；依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定標(biāo)準(zhǔn)，心絞痛發(fā)作的次數(shù)（0～6分）、持續(xù)時間（0～6分）等4項進行評分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)處理均用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比比較，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 。

2 結(jié)果

2.1 受試者血清NO、ET-1、MCP-1治療前后的含量比較治療前兩組受試者血清NO水平檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對照組和養(yǎng)心氏片組患者血清NO水平都有所升高（P＜0.05），養(yǎng)心氏片組高于對照組（P＜0.05）；治療前兩組受試者血清ET-1、MCP-1水平檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清ET-1、MCP-1含量都下降（P＜0.05），養(yǎng)心氏片組低于對照組（P＜0.05）（表1）。

2.2 兩組研究對象中醫(yī)證候積分比較治療前兩組患者間的中醫(yī)癥候積分間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，養(yǎng)心氏片組與對照組患者中醫(yī)證候積分均下降（P＜0.05），養(yǎng)心氏片組和對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組研究對象治療前后心絞痛的癥狀積分比較治療前兩組患者間的心絞痛癥狀積分組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，養(yǎng)心氏片組與對照組患者心絞痛的癥狀積分均下降（P＜0.01），兩組在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著差異（P＜0.05）（表3）。

3 討論

中醫(yī)最早將冠心病不穩(wěn)定心絞痛歸屬于“胸痹”“心痛、真心痛”范疇，始載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。認(rèn)為氣虛血瘀是胸痹的基本病機，貫穿于胸痹發(fā)生發(fā)展的全過程。為臨床冠心病心絞痛的治療提供新的思路和方法。

近些年來，研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷是冠心病等多種疾病發(fā)生、發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)。炎癥、缺血-再灌注、氧化應(yīng)激素等對血管內(nèi)皮功能的損傷都具有重要影響[10,11]。內(nèi)皮能調(diào)節(jié)血管的正常的收縮和舒張，其中最重要的就是內(nèi)皮素（ET），內(nèi)皮素是由21個氨基酸組成的生物活性物質(zhì)。有研究提示內(nèi)皮素還有促分化、促細胞有絲分裂和類細胞生長因子的作用同時能誘導(dǎo)血管生成。內(nèi)皮素分子通過內(nèi)皮素受體（ETRs）發(fā)揮其生理和病理作用[12-14]。藥理研究提示，參與心肌缺血冠心病、心絞痛、高血壓等心臟疾病的內(nèi)皮素及受體的表達水平均提高[15-17]，內(nèi)皮素在心血管疾病發(fā)病機理中起著至關(guān)重要的作用。本研究中養(yǎng)心氏片組治療前后、對照組治療前后兩組治療后血清ET-1含量在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著差異（P＜0.01）。養(yǎng)心氏片組受試者血清ET-1優(yōu)于對照組，效果顯著（P＜0.01）。ET-1水平的下降在對于血管炎癥有利，同時對于早期動脈粥樣硬化有調(diào)節(jié)作用。

除了內(nèi)皮素外，內(nèi)皮因子NO在心血管領(lǐng)域的研究也有深入的研究，它作為血管舒張因子，有阻滯血小板聚集、白細胞黏附、血管平滑肌細胞增殖的作用，且對心血管系統(tǒng)的生理功能、病理性代償、病理損傷、炎癥反應(yīng)過程均有影響[18]。本研究中，兩組患者血清NO水平均有所升高且兩組治療后血清NO水平經(jīng)t檢驗（P＜0.01），在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著差異，養(yǎng)心氏片組的患者血清NO水平上調(diào)情況顯著優(yōu)于對照組。一氧化氮是有雙重性的，它的減少是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志。在心肌缺血早期主要表現(xiàn)內(nèi)皮依賴性舒血管作用，本研究的結(jié)果顯示通過治療兩組的NO水平均有所升高，這對心肌缺血的損傷有保護作用。NO和ET是既相互聯(lián)系又對立統(tǒng)一的一種存在，她們在身體內(nèi)維持一定水平的動態(tài)平衡對于整個機體的平衡有著關(guān)鍵的作用[19]。

炎癥反應(yīng)在不穩(wěn)定型心絞痛的形成過程中發(fā)揮著重要作用， MCP-1具有誘導(dǎo)斑塊內(nèi)細胞表達某些炎癥因子的作用使原來穩(wěn)定的斑塊變成易損斑塊并發(fā)生破裂和繼發(fā)血栓形成。有研究表明，血清MCP-1水平水平明顯升高將導(dǎo)致ACS且預(yù)后差[20,21]。本研究結(jié)果提示：經(jīng)過基礎(chǔ)西藥治療或者西藥加服養(yǎng)心氏片治療后，養(yǎng)心氏片組治療前后、對照組治療前后兩組血清MCP-1均有下降，養(yǎng)心氏片組受試者血清MCP-1改善顯著，優(yōu)于對照組（P＜0.01）。作為炎癥始動因子的血清MCP-1降低，對于阻止患者的炎癥因子的釋放，阻止內(nèi)皮受損有積極的作用。最新慢病研究[22,23]分析提示，慢性的炎癥與冠脈事件和卒中有關(guān)，調(diào)整炎癥因子的治療策略，有助于預(yù)防心血管疾病。李思銘等[24]研究從抑制炎癥反應(yīng)看中醫(yī)藥干預(yù)冠心病的新視角發(fā)現(xiàn)，很多單味中藥研究具有抑制炎因子、改善心肌缺血、改善微循環(huán)等作用，現(xiàn)代的治療過程中更應(yīng)充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢，通過互補效應(yīng)為治療心血管疾病提供新的視角。

表1 受試者血清NO、ET-1、MCP-1治療前后的含量（±s）（pg/ml）

表1 受試者血清NO、ET-1、MCP-1治療前后的含量（±s）（pg/ml）

注：NO：一氧化氮；ET-1：內(nèi)皮素-1； MCP-1：單核細胞趨化蛋白-1；與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.01

表2 受試者中醫(yī)證候積分比較（±s）

表2 受試者中醫(yī)證候積分比較（±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 P值治療組 80 16.32±4.97 6.016±3.63 0.000對照組 80 16.48±4.75 9.43±4.00a 0.000 P值 - 0.281 0.0001 -

表3 受試者心絞痛癥狀積分比較[分，（±s）]

表3 受試者心絞痛癥狀積分比較[分，（±s）]

組別 例數(shù) 治療前 治療后 P值治療組 80 15.18±5.745 7.48±4.379ab 0.000對照組 80 15.97±5.361 9.76±4.638a 0.000 P值 - 0.254 0.010 -

養(yǎng)心氏片是上藥國風(fēng)上市近30年的中成藥，源于山東中醫(yī)藥大學(xué)周次清教授的臨床經(jīng)驗方，含有13味中藥，方中有人參、黃芪為君藥，補益補氣顯著，具有益氣活血、化瘀止痛的功效。近年來養(yǎng)心氏片的藥學(xué)研究、藥理研究、臨床研究不斷開展，高質(zhì)量的臨床研究、基礎(chǔ)科學(xué)研究成果不斷呈現(xiàn)，其臨床價值、科技價值不斷提升，為其在臨床應(yīng)用提供了大量的醫(yī)學(xué)證據(jù)，在最新發(fā)布的《養(yǎng)心氏片治療冠心病臨床應(yīng)用中國專家共識》中，養(yǎng)心氏片在改善血流動力學(xué)、保護心肌、調(diào)節(jié)代謝抗動脈粥樣硬化等機理研究方面療效顯著[25]。丁彥春等[26,27]研究養(yǎng)心氏片在治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者時，能夠改善不穩(wěn)定型心絞痛患者的胸悶氣短、焦慮抑郁的癥狀，改善患者體內(nèi)促炎癥的細胞因子水平，升高患者體內(nèi)抗炎癥因子的表達水平，從而改善患者的癥狀，延緩病情的發(fā)展，并且不良反應(yīng)少，服用的方法也是方便安全，值得臨床推廣擴大應(yīng)用。

本研究提示養(yǎng)心氏片能有效改善不穩(wěn)定型心絞痛患者的心絞痛臨床癥狀、中醫(yī)證候積分且療效顯著，檢驗學(xué)結(jié)果顯示能夠有效的降低ET-1的含量，提高血清NO的含量，降低MCP-1水平，降低炎癥因子表達、調(diào)整炎癥因子狀態(tài)，改善血管內(nèi)皮功能，保護內(nèi)皮細胞等，這可能是養(yǎng)心氏片治療不穩(wěn)定型心絞痛機制之一，而其他療效機制還有待于其他大樣本的進一步研究。通過本研究養(yǎng)心氏片可以推薦為中西醫(yī)結(jié)合治療不穩(wěn)定型心絞痛的新方案，推薦為減輕患者臨床癥狀改善預(yù)后的臨床用藥新選擇。