絕經(jīng)后女性性激素水平與非瓣膜病性心房顫動的相關性研究

馬俊麗，米琴，任艷霞，李言鵬，魏濤濤，陳剛，車千秋，梁宇博，許廣莉，郭雪婭

心房顫動簡稱房顫（AF）是指心房喪失正常的電活動，由大小、形態(tài)、快慢不等的f波代替p波，它是臨床上最常見心房電活動障礙的心律失常。非瓣膜病性心房顫動簡稱非瓣膜病性房顫（NVAF），一般指不合并人工瓣膜或有血液動力學意義的瓣膜病性房顫，占房顫患者的絕大部分。高齡人群房顫患病率明顯增高，且房顫可使中風、心力衰竭、急性心肌梗塞、外周血栓栓塞、癡呆及慢性腎功能不全等事件發(fā)生率增高[1]，已成為全世界關注的公共衛(wèi)生問題。

目前，流行病學調(diào)查及臨床病例對照研究均提示，房顫的發(fā)生、發(fā)展是多危險因素相互作用的結果。包括臨床上可干預的危險因素如糖尿病、高血壓、冠心病、高尿酸血癥、肥胖和超重、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺疾病、慢性腎病、耐力運動、吸煙和過度飲酒[2-4]等，也包括一些臨床上無法干預的危險因素如年齡、性別、種族、家族史、基因異常以及左房內(nèi)徑增大、炎癥反應、B型利鈉肽[4]等。這些因素共同作用可導致心房離子通道異常、細胞外基質(zhì)纖維化，促進折返形成，當心房的電沖動傳到折返環(huán)處時就會誘發(fā)房顫。絕經(jīng)后女性非瓣膜病性房顫的發(fā)病率較絕經(jīng)前增高，這可能由于雌激素降低引起，但目前的研究存在爭議。有研究認為，雌二醇替代治療可以降低非瓣膜病性房顫的發(fā)生[5]；但也有一些研究認為，雌二醇替代治療不能降低非瓣膜病性房顫的發(fā)病率[6]。因此，本文就絕經(jīng)后女性性激素水平與非瓣膜病性顫動發(fā)生的關系進行研究，以期望為臨床預防非瓣膜病性房顫提供一些客觀的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2016年10月至2018年10月就診于蘭州大學第二醫(yī)院心內(nèi)科住院的絕經(jīng)后女性患者179例（年齡≥50歲）為研究對象，其中，107例為非瓣膜病性心房顫動的患者（房顫組，n=107），72例為無心房顫動的患者（對照組，n=72）。年齡≥75歲的絕經(jīng)后女性患者中非瓣膜病性房顫患者有36例，非房顫患者15例；年齡≤74歲的絕經(jīng)后女性患者中有非瓣膜病性房顫患者71例，非房顫患者57例。納入標準：①年齡≥50歲的自然絕經(jīng)女性；②既往或現(xiàn)有心電圖資料（十二、十八導聯(lián)或動態(tài)心電圖）確診為心房顫動；③心臟彩超排除瓣膜病性心臟??；④愿意參加此項研究患者。排除標準：①患有甲狀腺疾病、惡性腫瘤、嚴重肝腎疾病、風濕免疫系統(tǒng)疾病的患者；②患有急性心肌梗死、感染性心內(nèi)膜炎、先天性心臟病、心臟瓣膜病、心肌病的患者；③B型利鈉肽＞100 pg/ml，左室射血分數(shù)≤50%；④不愿意參加此項研究的患者；⑤正在使用雌二醇藥物代替治療的患者；⑥生殖系統(tǒng)疾病的患者，如子宮卵巢切除術、先天性閉經(jīng)的患者。該研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準通過，且所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床基線資料的收集收集并記錄研究對象的基本信息，包括其年齡、身高、體重指數(shù)及既往有無高血壓病、糖尿病、冠心病、心力衰竭等病史；血生化指標包括血漿同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素-C（Cys-C）、血糖（GLU）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）、血肌酐（CREA）、血尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）、雌二醇（E2）、睪酮（T）等水平。收集研究對象的心電圖，心臟彩超結果如左房內(nèi)徑（LAD）、左室射血分數(shù)（LVEF）、左心室收縮期內(nèi)徑（LVDs）、左心室舒張期內(nèi)徑（LVDd）等。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用例數(shù)（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料采用均值±標準差（±s）表示，符合正態(tài)分布的兩組間進行獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)則進行Mann-Whitney U檢驗，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析。采用單因素Logistics回歸分析篩選危險因素，并通過多因素Logistic回歸分析進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較房顫組和對照組在年齡、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病、高血壓、冠心病史及胱抑素-C（Cys-C）、左心室收縮期內(nèi)徑（LVDs）、左心室舒張期內(nèi)徑（LVDd）、左室射血分數(shù)（LVEF）、雌二醇（E2）、睪酮（T）等方面相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；房顫組在左房內(nèi)徑、血尿酸、同型半胱氨酸、血尿素氮、血肌酐等方面較對照組高，其差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；房顫組總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白-膽固醇較對照組低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表1。

2.2 絕經(jīng)后女性非瓣膜病性房顫危險因素的Logistic回歸分析為排除混雜因素對本研究的影響，我們對數(shù)據(jù)先做單因素分析，篩選出有統(tǒng)計學上意義的因數(shù)。將P＜0.10的關于非瓣膜病性房顫的危險因素納入多因素分析，同時將影響房顫組的其他因素也納入多因素，以隨機血糖、雌二醇、睪酮、血尿素氮、血肌酐、左房內(nèi)徑、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白-膽固醇、同型半胱氨酸、血尿酸、作為自變量，房顫（0代表無房顫組，1代表有房顫組）作為因變量，對房顫組與對照組進行多元Logistic回歸分析。結果分析顯示：左房內(nèi)徑（OR=1.123，95%CI：1.013～1.245，P=0.027），血尿素氮（OR=2.083，95%CI：1.171～3.704，P=0.012）是絕經(jīng)后女性房顫的獨立危險因素，表2。

2.3 75歲以上研究對象一般臨床資料分析考慮到房顫組與對照組間性激素水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）有可能是年齡原因引起的，我們把研究對象細分為≤74歲和≥75歲的人群，分別記錄兩個年齡段研究對象的一般臨床資料。統(tǒng)計學結果提示，在≤74歲的中老年人群中，兩組在E2、T方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在≥75歲的老年人群中，兩組在年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、BMI、Hcy、UA、Cys-C、T等方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），在LAD、LDL-C、E2等方面具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表3。進一步的單因素Logistic回歸分析顯示，LAD（OR=1.187，95%CI：1.049～1.344，P＜0.05），LDL-C（OR=0.310，95%CI：0.132～0.728，P＜0.05），E2（OR=1.116，95%CI：1.014～1.228，P＜0.05）是75歲以上女性非瓣膜病性房顫的危險因素，表4。

表1 臨床基線資料的比較

表2 絕經(jīng)后女性非瓣膜病性房顫危險因素的Logistic回歸分析

表3 75歲以上兩組一般臨床資料分析

表4 75歲以上女性非瓣膜病性房顫危險因素的Logistic回歸分析

3 討論

房顫是老年人最易罹患的心律失常類型，隨著老齡化到來，房顫患病率呈增加趨勢。有研究表明，房顫患病率隨年齡增加而上升且男性高于女性[7]，瑞士研究提示，＜80歲的人群男性房顫的患病率高于女性，≥80歲的人群女性房顫患病率高于男性[8]。Stefansdottir等[9]認為，絕經(jīng)后女性房顫的發(fā)病率較絕經(jīng)前明顯增加，尤其是50歲以上的女性，且≥75歲老年女性人群患房顫的風險較≥50歲中老年女性人群增加了2倍，這表明絕經(jīng)后雌激素水平降低與房顫的發(fā)生具有相關性。研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞表達雌激素和雄激素的受體，性激素可通過影響離子通道表達而影響房顫的發(fā)生[10,11]。Liang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可使心房內(nèi)雙孔鉀離子通道（TASK-1）減少導致心房的動作電位（APD）延長并產(chǎn)生促心律失常的作用，這在患有KCNK3/TW-1缺失突變的單純性房顫患者中得到了證明。雌激素還可通過增加L型鈣離子通道[13]、鈉鈣交換（NCX）活性[14]和心肌蘭尼堿受體2（RyR2）滲漏來增強房顫的觸發(fā)活動，導致房顫的發(fā)生、發(fā)展與維持。本研究結果顯示：≥75歲的女性老年房顫組E2水平明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且進一步的Logistic回顧分析顯示，E2水平升高是≥75歲老年女性房顫的危險因素。

有研究表明，人心外膜脂肪組織可通過分泌脂肪纖維因子誘導心肌纖維化[15,16]，絕經(jīng)后女性性激素降低、心外膜脂肪組織增加，可以引起心肌慢性炎癥、心房肌纖維化，導致房顫發(fā)生與發(fā)展[16-18]。本研究結果顯示，房顫組LDL-C低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且進一步的多因素Logistic分析顯示，在≥75歲的女性老年人群中低密度脂蛋白-膽固醇降低是絕經(jīng)后女性房顫的危險因素。這與以往的研究相反，其原因可能是：本研究納入的研究對象合并其它基礎疾病，可能服用降脂類藥物，影響低密度脂蛋白-膽固醇水平。

心房結構重構就是正常心肌細胞被纖維組織替代的過程[17]，左房內(nèi)徑（LAD）可反映心房的結構重構，房顫持續(xù)時間越長，左房內(nèi)徑增大越明顯且心房重構越不可逆轉(zhuǎn)。目前的研究顯示，當發(fā)生心房顫動時，快速且不規(guī)則的心房電活動使心肌細胞內(nèi)Ca2+超載并激活鈣激活蛋白酶，活化的鈣激活蛋白酶能夠降解收縮蛋白，如肌鈣蛋白T或I，導致心房收縮功能障礙和心房后負荷增加，左房內(nèi)徑也隨之增大。增大的左房內(nèi)徑可導致心肌細胞肥大和心肌超微結構的改變，使心肌細胞的興奮性、自律性異常增高，房顫的發(fā)生率也隨之升高。同時，左房內(nèi)徑增大伴有心房組織的重構，重構的心房組織各向傳導性不一，這有利于電沖動折返的形成，為房顫的維持提供了條件。本研究結果提示，房顫組左房內(nèi)徑明顯高于對照組，具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），進一步多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，左房內(nèi)徑增大是絕經(jīng)后女性房顫的獨立危險因素，這與既往研究結果相符合，表明心臟結構的改變在房顫的觸發(fā)和發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。因此，在房顫早期患者可以口服血管緊張素抑制劑來預防心房內(nèi)徑增大，繼而改善心房重構，阻止房顫進展為永久性房顫。

慢性腎功能不全（CKD）可引起心房增大和纖維化，誘導房顫的發(fā)生。目前的研究沒有直接的數(shù)據(jù)表明房顫與血尿素氮具有相關性，但大量的文獻已經(jīng)報道慢性腎功能不全與房顫的發(fā)生、發(fā)展、維持具有相關性。本研究結果顯示，血尿素氮是非瓣膜病性房顫的獨立危險因素，可能當慢性腎功能不全時，代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，通過炎癥反應、氧化應激等多種機制及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常激活，最終導致房顫的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，本研究通過分析絕經(jīng)后女性性激素水平，發(fā)現(xiàn)雌二醇升高、低密度脂蛋白膽固醇降低、左房內(nèi)徑增大是75歲以上絕經(jīng)后女性非瓣膜病性心房顫動發(fā)生的危險因素。因此，絕經(jīng)后女性性激素替代治療應當慎重，希望本研究能為房顫的臨床治療提供依據(jù)，但由于本研究納入的樣本量較少，存在一定的偏倚，還需要多中心的大型前瞻性研究去探索。