重金屬暴露與阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進展*

朱振坤， 李金泉， 曾 燕

武漢科技大學(xué)腦科學(xué)先進技術(shù)研究院，武漢430070

在過去幾十年，工業(yè)發(fā)展對環(huán)境和人體健康的影響日益引起人們的關(guān)注。重金屬在多種環(huán)境中普遍存在，是環(huán)境污染的主要組成部分。通過流行病學(xué)調(diào)查和實驗研究發(fā)現(xiàn)，重金屬暴露與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的病理發(fā)生機制有關(guān)。下面將討論重金屬可能促進AD病理發(fā)生的重要機制。

AD是最常見的神經(jīng)退行性疾病，可導(dǎo)致老年人記憶力減退和進行性認知功能下降。截止2018年，全世界有5000萬人患有癡呆癥，預(yù)計到2050年，該數(shù)字將會增加3倍，達到1.52億，其中AD約占其中的60%～80%[1]。目前，在中國已有AD患者1000萬[2]，2040年預(yù)計將超過2600萬[3]，已經(jīng)成為重大腦疾病，給社會及家庭帶來沉重負擔(dān)。在與人類有關(guān)的化學(xué)元素中，重金屬在健康和疾病中都起著重要作用。隨著工業(yè)快速發(fā)展及環(huán)境保護不足，重金屬污染情況日益嚴(yán)重[4]，某些重金屬，比如鉛、鋁和鎘的神經(jīng)毒性已經(jīng)引起了人們的重視[5-7]，相關(guān)研究也逐漸增多。本文綜述了近年來關(guān)于重金屬神經(jīng)毒性與AD病理學(xué)之間的相關(guān)性研究，旨在為研究AD的病理機制提供新視角。

1 AD特征性病理變化與重金屬神經(jīng)毒性

AD的特征性神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)包括細胞外β-淀粉樣蛋白(amyloid beta，Aβ)沉積和細胞內(nèi)過度磷酸化Tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)[8]。“淀粉樣蛋白假說”依然是目前主要的發(fā)病機制假說，其核心觀點是Aβ聚集引發(fā)包括過度磷酸化Tau蛋白在內(nèi)的系列神經(jīng)毒性和神經(jīng)元損傷，累積性神經(jīng)元丟失易出現(xiàn)在內(nèi)側(cè)顳葉、海馬等與學(xué)習(xí)記憶功能高度相關(guān)的腦區(qū)，患者常常首先表現(xiàn)為記憶力減退。隨著神經(jīng)元損傷范圍增大，患者逐漸出現(xiàn)進一步的認知功能障礙、精神情感癥狀以及日常生活能力喪失[9]。值得注意的是，Aβ在正常衰老過程中也會產(chǎn)生，通過淀粉樣蛋白生成途徑對淀粉樣前體蛋白(amyloid protein precursor，APP)進行蛋白水解處理。在該途徑中，APP經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶復(fù)合物加工后，產(chǎn)生Aβ、可溶性APPβ(sAPPβ)和淀粉樣蛋白胞內(nèi)域(amyloid beta intracellular domain，AICD)?；蛘?，APP通過非淀粉樣生成途徑加工產(chǎn)生AICD、可溶性APPα(sAPPα)，而不是Aβ[10]。另一方面，Tau異常聚集成不可溶的成對螺旋細絲(pairs of spiral filaments，PHF)，是細胞體和神經(jīng)元頂端樹突中發(fā)現(xiàn)的NFT的主要成分[11]。在病理條件下，Tau在“病理”位點被過度磷酸化，導(dǎo)致微管蛋白(microtubulins，MTs)解聚，軸突運輸聚集或中斷[12]。

AD是高度異質(zhì)性疾病，發(fā)病機制復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境以及表觀遺傳與環(huán)境因素的相互作用[8]。根據(jù)發(fā)病年齡，通常將AD分為兩種類型：早發(fā)性AD(early-onset AD，EOAD)和遲發(fā)性AD(late-onset AD，LOAD)[9]。早發(fā)性AD與APP、早老素1(presenilin 1，PSEN1)及早老素2(PSEN2)中的特定基因突變直接相關(guān)，二者均與Aβ合成有關(guān)[10]。遲發(fā)性AD，是最常見的AD形式，占所有病例的95%，雖然也牽涉到某些遺傳風(fēng)險因素，例如載脂蛋白E(ApoE)、ApoE神經(jīng)元受體(SORL1)以及糖原合酶激酶3β(GSK3β)，載脂蛋白E的ε4同工型(ApoE4)已被廣泛認為是遲發(fā)性AD的最重要遺傳危險因素[11]。但更多情況下，AD沒有明確的發(fā)病原因，大量研究發(fā)現(xiàn)，重金屬暴露是AD的一個重要危險因素[13]。

在過去30年，中國工業(yè)化快速發(fā)展及環(huán)境保護不足引起嚴(yán)重的環(huán)境污染，其中之一就是土壤中和水體中的重金屬污染[4]，比如，鉛、鋁、鎘、錳、鐵和銅等重金屬廣泛存在于自然界，通過工業(yè)開采進入到生物圈[14]，通過冶煉、工業(yè)廢料、化肥制造、油漆、農(nóng)業(yè)和其他工業(yè)活動而被人類接觸，或者通過呼吸和飲食、飲水而被攝入[14]。其中鉛、鋁、鎘等重金屬被認為有全身毒性，過量接觸會引起腎臟、肝臟和大腦等多種器官損傷[5]，導(dǎo)致腎毒性、肝毒性和神經(jīng)毒性[6]。大腦是重金屬的一個重要靶器官，重金屬可以通過血腦屏障，進而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，造成大腦損傷[7]。

2 重金屬與AD發(fā)生之間的關(guān)系

大量研究表明，環(huán)境中重金屬暴露與AD的發(fā)病有關(guān)[15]。從生理需要角度，有些金屬是人體必需微量元素(例如鐵、鋅、銅、錳)，但這些金屬在過量或其他形式下也對人體有害。這些金屬通常是較大生物蛋白的基本成分，因而可以與其他蛋白相互作用或調(diào)節(jié)其在生物體中的相對水平[16]。另外，微量有毒金屬(例如鉛、鎘、鋁、汞)，也會因為破壞了必需微量金屬的生理活性而產(chǎn)生毒性，即使在較低的接觸水平下也會引起神經(jīng)的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，在AD海馬和杏仁核中發(fā)現(xiàn)鐵、鋅和銅等金屬水平異常與這些區(qū)域表現(xiàn)出的嚴(yán)重組織病理學(xué)改變有關(guān)[17]。其機制可能是重金屬與Aβ相互作用，加重了淀粉樣沉積[18-19]，主要證據(jù)就是AD患者淀粉樣蛋白沉積物中發(fā)現(xiàn)必需微量金屬[18]。另外，多種重金屬如鎘、鉛和砷協(xié)同作用，通過增加APP、淀粉蛋白前β-分解酶1(BACE1)和PSEN1表達，進一步增強淀粉樣蛋白的形成，表明重金屬的協(xié)同作用促進AD發(fā)生。這種協(xié)同作用可能在生命的早期即對神經(jīng)產(chǎn)生了損害，比如，將妊娠大鼠暴露于鋁、鎘和鉛混合物，能誘導(dǎo)發(fā)育中的幼鼠出現(xiàn)早發(fā)性AD樣病理學(xué)表現(xiàn)，提示重金屬可以通過增加APP生成，促進淀粉樣蛋白形成[19]。重金屬損傷另一個機制是在細胞和器官水平破壞金屬穩(wěn)態(tài)[20]，而金屬穩(wěn)態(tài)的破壞與AD之間有著密切的關(guān)系[21]。

3 與AD發(fā)生相關(guān)的主要重金屬暴露

3.1 鉛暴露

鉛(Plumbum，Pb)是一種有毒金屬，也是最普遍存在的環(huán)境污染物之一。近幾十年來對鉛的神經(jīng)毒理學(xué)認知得到了發(fā)展，最新報告表明暴露于鉛對人體有不利影響，尤其是對發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不利。一項基于人群的調(diào)查研究，分析了529名有機鉛暴露工人的脛骨中鉛含量及其與已知的AD危險因素APOE基因型的關(guān)系，該研究得出的結(jié)論是，具有APOE 4基因的個體，鉛對其產(chǎn)生的毒性作用更加明顯[22]。大量研究表明，鉛暴露可產(chǎn)生AD相關(guān)的Aβ、Tau和神經(jīng)炎性等多方面病理改變。流行病學(xué)報告表明，嬰兒期鉛暴露導(dǎo)致動物模型中AD樣病理發(fā)展[23]，增加APP和β-分泌酶1(BACE1)表達，誘導(dǎo)海馬和皮質(zhì)中的Aβ積累和斑塊形成，導(dǎo)致了AD樣病理改變[24]。另一項研究還報道，發(fā)育中大鼠暴露于鉛后可通過對APP基因的影響，促進淀粉樣蛋白生成，誘導(dǎo)衰老大鼠神經(jīng)元細胞中APP和BACE1的表達增加[25]。體外研究表明，用鉛處理神經(jīng)母細胞瘤細胞(SH-SY5Y)顯著降低DNA甲基化酶的mRNA和蛋白質(zhì)水平，引起甲基化不足，并激活轉(zhuǎn)錄因子Sp1和Sp3，同時上調(diào)AD相關(guān)基因APP、BACE1的表達，從而導(dǎo)致APP蛋白表達增加和Aβ降解降低[26]。鉛的暴露還會導(dǎo)致總Tau和過度磷酸化Tau的水平增加。體外研究顯示鉛暴露會增加SH-SY5Y細胞中Tau和磷酸化Tau的蛋白質(zhì)水平，伴隨著細胞周期素依賴蛋白激酶5(CDK5)和p25蛋白增加[27]。發(fā)育期小鼠鉛暴露會增加衰老過程中絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶活性和CDK5蛋白水平，同時增加Tau蛋白和mRNA的表達，共同促進NFT的形成[28-29]。鉛處理SH-SY5Y細胞，可激活糖原合成酶激酶-3(GSK-3β)和Caspase-3介導(dǎo)的Tau磷酸化，導(dǎo)致NFT的形成[30]。另外，鉛暴露增加炎癥發(fā)生，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。已經(jīng)證明低劑量鉛暴露會誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞的活化和部分細胞因子釋放(如IL-1β和TNF-α)，并上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元損傷[31]。鉛激活Toll受體(TLR)會導(dǎo)致促炎細胞因子的合成增加，并產(chǎn)生活性氮和ROS[32]。以上研究表明，長期鉛暴露是青少年和成人健康的危險因素，可能增加患AD的風(fēng)險。

3.2 鎘暴露

鎘(Cadmium，Cd)在美國毒物與疾病登記署(ATDSR)排名中，是環(huán)境污染物中排名第7的毒性重金屬，廣泛分布于自然環(huán)境和工業(yè)生產(chǎn)基地。流行病學(xué)研究顯示老年人血鎘水平與AD死亡率顯著相關(guān)[33]。已知鎘可穿過血腦屏障，長期接觸鎘會導(dǎo)致其在大腦中蓄積，激活腦神經(jīng)元多種信號級聯(lián)反應(yīng)，刺激炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，影響注意力和認知功能[7]。動物研究表明，鎘的神經(jīng)毒性與AD病理中的淀粉樣蛋白形成、Tau過度磷酸化和細胞過氧化關(guān)系密切[34]。在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠中，鎘暴露可抑制α-分泌酶的活性，導(dǎo)致APP通過β-分泌酶途徑代謝更多，伴隨著皮質(zhì)和海馬中Aβ過量產(chǎn)生，老年斑(senile plaques，SP)的數(shù)量和大小均增加[35]。鎘、鉛和砷的協(xié)同作用增加了APP、BACE1和PSEN1表達，增強淀粉樣蛋白形成[36]。除了對Aβ的影響外，鎘暴露會引起Tau過度磷酸化。鎘可以通過結(jié)合細胞內(nèi)微管結(jié)合結(jié)構(gòu)域的第3個重復(fù)序列來促進Tau蛋白構(gòu)象變化，引起自身聚集[37]。此外，鎘處理SN56細胞阻斷毒蕈堿M1受體，引起乙酰膽堿酯酶(AchE)和GSK-3β的過表達，隨后Tau總蛋白和磷酸化Tau蛋白水平增加[35，38]。低劑量鎘處理星形膠質(zhì)細胞，能激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信號傳導(dǎo)途徑，引起IL-6和IL-8釋放水平升高，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡[39]。以上研究表明，鎘可能是誘導(dǎo)AD病理發(fā)展的因素之一。

3.3 鋁暴露

鋁(Aluminum，AL)并非生命必不可少的重金屬，而是一種公認的神經(jīng)毒素。由于鋁在環(huán)境中無處不在，人類日常生活中不可避免地會接觸到鋁。我們飲食中攝入的大部分鋁化合物，會導(dǎo)致氧化損傷并影響大腦的神經(jīng)信號傳導(dǎo)，這些因素可能導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和誘發(fā)神經(jīng)退行性病變[40-41]。流行病學(xué)研究報道，在飲用水中鋁含量高的地區(qū)，AD患病率或AD死亡率較高，這表明鋁與AD之間有很強的聯(lián)系[42]。動物研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因小鼠AD模型中，使用鋁可加速Aβ斑塊的積累并增強淀粉樣蛋白生成，盡管這種作用可通過抗氧化劑治療消除[43]。此外，在培養(yǎng)的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，長期暴露于鋁可誘導(dǎo)β-淀粉樣蛋白的構(gòu)象變化并增強其在體外的聚集，且纖維狀沉積物分布細胞表面[44]。體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)，鋁暴露的SD大鼠，通過激活淀粉樣蛋白生成途徑，增加Aβ1-42的表達，降低了與Aβ分解代謝相關(guān)的一些關(guān)鍵酶的活性，表明Aβ降解可能減少[45]。同時，鋁具有誘導(dǎo)神經(jīng)原纖維變性和促進類似于AD患者大腦中NFT的纏結(jié)狀結(jié)構(gòu)外觀的能力。在體外實驗中，用鋁處理PC12細胞，通過增強AKT/GSK-3β信號通路，抑制Tau的去磷酸化并增強其聚集[46-47]。此外，小鼠長期攝入鋁化合物，鋁化合物對脂質(zhì)過氧化物的金屬相關(guān)分解有影響，刺激鐵誘導(dǎo)的膜脂質(zhì)過氧化并引起氧化損傷[48]。在鋁處理過的果蠅中發(fā)現(xiàn)，鋁與鐵相互作用后生成不穩(wěn)定的鐵，從而增加了細胞內(nèi)的游離鐵，進而導(dǎo)致了活性氧(ROS)的形成[44]。總之，從關(guān)于鋁和AD之間聯(lián)系的流行病學(xué)研究結(jié)果和動物實驗證據(jù)都支持鋁暴露可能在AD發(fā)病機制中起輔助作用的假設(shè)。

3.4 鐵暴露

鐵(Iron，F(xiàn)e)是保持人類健康必不可少的微量元素。在正常人血漿中，鐵主要以Fe3+形式存在，并與高親和力的鐵結(jié)合蛋白及鐵轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合。它還可以調(diào)節(jié)多種細胞功能，例如能量代謝[49]、氧轉(zhuǎn)運[50]、神經(jīng)發(fā)育[51]、DNA合成和修復(fù)以及信號傳導(dǎo)[52]。細胞內(nèi)異常的鐵穩(wěn)態(tài)改變被認為與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理變化有關(guān)[53]。雖然腦鐵缺乏會導(dǎo)致兒童認知發(fā)育缺陷，例如注意力缺陷多動障礙[54]，但其在成年人體內(nèi)的過度積聚，也會引起包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病[55-56]。鐵的過量沉積與AD標(biāo)志物(Aβ和NFT)之間存在關(guān)聯(lián)[57]。鐵聚集增加Aβ對鐵的親和力，并且這種結(jié)合增強了Aβ神經(jīng)元毒性[58-59]。在APP/PS1小鼠模型中，12個月大的APP/PS1小鼠的額葉皮質(zhì)中二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1(DMT1)升高和鐵轉(zhuǎn)運蛋白1(FPN1)降低，引起腦鐵蓄積，導(dǎo)致Aβ沉積，表明AD損傷與腦鐵負荷有關(guān)[60]。研究發(fā)現(xiàn)，DMT1的藥理抑制作用似乎還通過抑制CDK5和GSK-3β活性，而降低鐵誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞中的Tau[61]。除以上提到的對Aβ和Tau相關(guān)的神經(jīng)毒性外，大腦中鐵的積累隨著年齡的增長而加劇，并常常與氧化應(yīng)激、慢性神經(jīng)炎癥和細胞損傷有關(guān)[62]。在線粒體鐵蛋白基因(FTMT)敲除小鼠模型中，線粒體鐵蛋白基因缺失加劇了Aβ肽引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，該過程與細胞內(nèi)鐵的積累和氧化應(yīng)激水平的升高有關(guān)[63]。Aβ還可激活小膠質(zhì)細胞(IMG)中的核因子κB(NF-κB)信號傳導(dǎo)來刺激白細胞介素-1β(IL-1β)表達，加劇Aβ的促炎作用，增加IL-1β水平。值得注意的是，鐵累積毒性引起大腦免疫系統(tǒng)變化，比如老年人和AD患者大腦中的小膠質(zhì)細胞營養(yǎng)不良與鐵蛋白免疫反應(yīng)性有關(guān)[64]。腦出血破壞鐵穩(wěn)態(tài)也增強小膠質(zhì)細胞增生和星形膠質(zhì)細胞增生，并導(dǎo)致促炎性細胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-1β升高[65]?？傊?，這些研究表明鐵穩(wěn)態(tài)改變可促進AD病理的發(fā)生發(fā)展。

3.5 鋅暴露

鋅(Zinc，Zn)作為大腦中最豐富的必需元素之一，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和神經(jīng)干細胞的分化中起著至關(guān)重要的作用。在大腦中，鋅也以其游離離子形式(Zn2+)存在，并富集在谷氨酸能神經(jīng)末梢的突觸小泡中，在神經(jīng)元受到刺激時，從突觸前膜釋放[66-67]。然而，鋅穩(wěn)態(tài)失衡被認為是某些神經(jīng)退行性疾病的重要影響因素[20]。AD患者的SP和NFT中鋅濃度相對于正常對照組中的鋅濃度分別增加了3倍和2.3倍[68]。細胞外過量的鋅會促進神經(jīng)毒性并影響蛋白質(zhì)聚集[69-70]。在突觸傳遞過程中，細胞外鋅的濃度上升至300 μmol/L，可能導(dǎo)致大腦中Aβ沉積[71]，影響突觸傳遞效率。在ZnT3基因敲除小鼠(一種缺乏突觸前囊泡鋅的轉(zhuǎn)基因模型)中，發(fā)現(xiàn)突觸性鋅缺乏導(dǎo)致AD相關(guān)功能障礙發(fā)生[72]。有趣的是，鋅也可以通過非磷酸化依賴性途徑調(diào)節(jié)Tau病理，其中鋅直接結(jié)合Tau并促進其聚集[73]，或神經(jīng)元內(nèi)和神經(jīng)外鋅升高觸發(fā)Tau異常變化，通過抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)[74]和激活Tau磷酸化激酶(GSK-3β)來刺激Tau過度磷酸化[75]，這些機制最終導(dǎo)致磷酸化Tau增加，加劇AD中Tau的病理發(fā)生。前面已經(jīng)多次提到氧化應(yīng)激是導(dǎo)致AD發(fā)展的另一個因素，ROS或外源性氧化劑可促進金屬硫蛋白釋放有害的鋅[75-76]。在表達突變APP、PSEN1和Tau基因的神經(jīng)元中，鋅的積累反過來會引起線粒體功能障礙，促進氧化應(yīng)激發(fā)生[77-78]。然而，最近的研究顯示，小膠質(zhì)細胞可能在鋅平衡中發(fā)揮著更直接的作用[79]。小膠質(zhì)細胞可以通過鋅鐵轉(zhuǎn)運蛋白(ZIP1)直接攝取鋅，而ZIP1也是小膠質(zhì)細胞激活的觸發(fā)器。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，激活的小膠質(zhì)細胞釋放出的ROS導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)Zn2+的釋放，以及神經(jīng)元電壓-門控K+電流的增加導(dǎo)致神經(jīng)元細胞死亡[80]。這些研究結(jié)果顯示鋅在AD發(fā)病機制中的重要作用，并支持恢復(fù)鋅穩(wěn)態(tài)是治療AD的潛在策略。

3.6 銅暴露

銅(Copper，Cu)是人體中必需的微量元素，主要分布在肝臟、肌肉和大腦中[81-82]。該微量元素是與能量代謝有關(guān)的許多酶的輔助因子，并具有抗氧化應(yīng)激的作用，因此，它參與了多種生理功能途徑[83]。但是銅穩(wěn)態(tài)失衡會產(chǎn)生嚴(yán)重的病理性后果，銅缺乏[84-85]和銅過載[86]都與人類疾病有關(guān)。AD患者血清銅水平高于健康對照組，血清中的不穩(wěn)定銅水平較高，不良的認知表現(xiàn)和從輕度認知障礙到AD的轉(zhuǎn)化率就升高[87-88]。大腦生物金屬(例如鐵、銅、鋅)的穩(wěn)態(tài)酶可能與AD的神經(jīng)病理學(xué)有關(guān)[89-90]，在死后AD大腦和AD小鼠模型海馬中的不溶性Aβ淀粉樣斑塊具有異常富集的銅、鐵和鋅[91-92]。關(guān)于Tau相關(guān)病理變化，Tau蛋白被證明與銅結(jié)合，幫助NFT形成[93-94]。關(guān)于氧化應(yīng)激方面，Tau與銅結(jié)合時表現(xiàn)出氧化還原活性，進一步促進了大腦的氧化損傷[95]。在二價狀態(tài)下，Cu2+可能通過Tau蛋白參與過氧化氫的產(chǎn)生[95]，并可增強促氧化劑的作用[96]。此外，銅對神經(jīng)元的細胞毒性作用伴隨著ROS產(chǎn)生和蛋白酶Caspase-3/7活性增加，以及谷胱甘肽和ATP被耗竭[97]。銅增強Aβ對小膠質(zhì)細胞活化，增加神經(jīng)毒性。銅-Aβ復(fù)合物以依賴于NF-κB的方式誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞活化以及TNF-α和一氧化氮的釋放。然而，單獨用銅或Aβ處理時未觀察到這些復(fù)合物產(chǎn)生的作用[98-99]。總而言之，這些研究表明過量的銅可促進AD病理性改變，因此應(yīng)考慮控制銅穩(wěn)態(tài)。

3.7 錳暴露

錳(Manganese，Mn)是人體組織中的關(guān)鍵微量元素，對細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要的生理作用[100]，錳還是參與正常細胞功能的關(guān)鍵酶，如抗氧化酶Mn-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)和谷氨酰胺合成酶的輔助因子。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，錳超載與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，例如AD、帕金森病和亨廷頓病[101]。與健康受試者相比，在患有癡呆癥人群的大腦中檢測到的錳水平明顯更高，而在頂葉皮層中檢測到的錳水平最高[102-103]，這表明錳超負荷可能與AD的病理發(fā)生和認知功能障礙有關(guān)。動物研究發(fā)現(xiàn)，暴露于錳的APP/PS1小鼠，可改變Aβ相關(guān)基因表達，并且在體外和體內(nèi)都增加了Aβ肽的水平，涉及的機制可能與Aβ降解的破壞有關(guān)[103]。在Tau病理方面，APP/PS1小鼠模型中發(fā)現(xiàn)Mn-SOD的部分缺乏增加了Aβ斑塊沉積和Tau磷酸化[104-105]。在氧化損傷方面，因為這種金屬過度的氧化還原活性，使得過量的錳暴露會直接引起自由基的形成，導(dǎo)致膜脂質(zhì)、DNA、氨基酸、神經(jīng)遞質(zhì)和其他相關(guān)生物分子的直接氧化[106]。在AD患者中高錳水平與低抗氧化劑防御能力呈正相關(guān)，通過谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)活性降低和脂質(zhì)過氧化作用增強，使得丙二醛(MDA)升高，導(dǎo)致過量的ROS產(chǎn)生[107]。同樣，錳會誘導(dǎo)自噬中炎癥的激活，從而導(dǎo)致小鼠海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶受損[108]。在免疫損傷方面，錳對小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生深遠的影響，激活炎癥反應(yīng)，促進這些細胞相關(guān)的神經(jīng)毒性作用[108-109]。總之，以上研究表明，高錳可能是AD病理發(fā)生的潛在風(fēng)險。

3.8 汞暴露

汞(Mercury，Hg)是另一種重金屬，由于其極高的毒性而備受公眾關(guān)注。甲基汞(MeHg)是有機汞的主要環(huán)境來源，它既可通過工業(yè)生產(chǎn)過程直接產(chǎn)生，還可通過生活在土壤和河流中的微生物的作用間接形成。長期或急性接觸汞蒸氣會導(dǎo)致肺功能損傷、精神疾病以及神經(jīng)退行性病變[110]。汞和AD病理發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性，已在多種動物模型和體外實驗中進行了研究。研究表明，MeHg處理PC12細胞，通過APP的過量產(chǎn)生以及中性溶酶介導(dǎo)的Aβ降解的減少而增加了Aβ1-40的積累[111]。在培養(yǎng)的SH-SY5Y細胞中，HgCl2處理可顯著增加Aβ1-40和Aβ1-42的分泌以及磷酸化Tau的水平。此外，MeHg還通過激活JNK途徑以選擇性方式誘導(dǎo)大腦皮層中的Tau過度磷酸化[112]。研究報道，汞處理SH-SY5Y細胞，導(dǎo)致細胞內(nèi)的谷胱甘肽(GSH)水平降低，褪黑素可以保護細胞免受汞引起的GSH損失，表明汞可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)[113]。這些研究表明汞促進AD病理發(fā)生和發(fā)展，但汞對AD的神經(jīng)毒性的潛在機制尚有待進一步的研究來闡明。

4 小結(jié)

本文通過總結(jié)流行病學(xué)報道和動物實驗研究，從Aβ、Tau和神經(jīng)炎性3個主要的病理改變角度，闡述了8種重金屬與AD病理變化產(chǎn)生和加重之間的相關(guān)性。提出減少環(huán)境重金屬污染物的暴露，維持細胞和組織水平的金屬穩(wěn)態(tài)對預(yù)防AD病理發(fā)生和加重，保護腦健康至關(guān)重要。