妊娠高血壓胎盤(pán)組織潛在標(biāo)志物及可能機(jī)制研究進(jìn)展*

呂豐收， 高鳳蘭 ， 王凌霄， 李東豫， 王曉旭

(1.河南醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校病理學(xué)教研室； 2.河南醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州 451191)

妊娠高血壓疾病是多因素疾病，受各種母體基礎(chǔ)病理狀態(tài)及妊娠期環(huán)境因素的影響。在臨床上，該病患者可呈現(xiàn)進(jìn)展性變化并可迅速惡化，是嚴(yán)重威脅產(chǎn)婦生命安全的產(chǎn)科并發(fā)癥。國(guó)內(nèi)外最新研究[1-2]表明，妊娠高血壓綜合征發(fā)病病因可能與母胎免疫平衡失調(diào)、滋養(yǎng)層細(xì)胞缺乏等因素有關(guān)。妊娠高血壓綜合征的發(fā)生與血管內(nèi)皮損傷間存在著密不可分的聯(lián)系，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可導(dǎo)致早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量等不良出生結(jié)局及圍產(chǎn)兒死亡。林薇等[3]研究顯示，對(duì)妊娠高血壓患者補(bǔ)充葉酸及維生素可引發(fā)內(nèi)皮損傷及胎盤(pán)血流灌注產(chǎn)生。當(dāng)胎盤(pán)排出體外后，妊娠高血壓綜合征的臨床癥狀逐漸減輕，甚至完全消失，所以推測(cè)胎盤(pán)及臍帶可能為引發(fā)妊娠高血壓綜合征的重要因素。本文探討妊娠高血壓胎盤(pán)組織潛在標(biāo)志物及妊娠高血壓綜合征的可能發(fā)病機(jī)制，報(bào)道如下。

1 妊娠高血壓概述

妊娠高血壓綜合征簡(jiǎn)稱(chēng)為妊高征，一般在臨床妊娠20周后出現(xiàn)。在臨床上，該病患者收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，產(chǎn)后12周后可恢復(fù)正常。一般而言，輕癥患者主要表現(xiàn)為血壓升高、水腫等，而嚴(yán)重者可出現(xiàn)抽搐、昏迷等癥狀，若不及時(shí)治療可伴有全身多臟器損害，嚴(yán)重威脅母嬰健康，甚至引發(fā)孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒出現(xiàn)較高的發(fā)病率和病死率[4-5]。由此，一旦出現(xiàn)以上癥狀，需要盡早到醫(yī)院就診。目前，該病是發(fā)展中國(guó)家孕婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因，也是目前國(guó)內(nèi)外臨床工作者和學(xué)者專(zhuān)家研究與防控的重點(diǎn)。有研究[6]顯示，妊娠高血壓在我國(guó)發(fā)病率為9.4%～10.4%，國(guó)外發(fā)病率為7%～12%。由于妊娠期間高血壓引發(fā)因素較多，但其病情緩急不同，可呈現(xiàn)進(jìn)展性變化并可迅速惡化。可見(jiàn)，早期篩查、早期診斷與治療對(duì)患者預(yù)后具有十分重要意義。

2 妊娠高血壓胎盤(pán)組織潛在標(biāo)志物及可能機(jī)制

現(xiàn)階段，醫(yī)生根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查做出判斷，并根據(jù)病情嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化治療。為提高該病的治療效果，預(yù)防此病的發(fā)生，需要加強(qiáng)對(duì)該病的篩查診斷。目前，關(guān)于妊娠高血壓患者胎盤(pán)組織潛在標(biāo)志物及可能機(jī)制研究較多，張晨等[7]研究明確指出，妊娠高血壓患者胎盤(pán)中的潛在標(biāo)志物與患者發(fā)病有關(guān)。對(duì)于胎盤(pán)中潛在標(biāo)志物是指血清學(xué)細(xì)胞因子、前白蛋白、相關(guān)血漿蛋白及胰島素樣生長(zhǎng)因子等，這些因子參與妊娠高血壓疾病整個(gè)發(fā)生發(fā)展過(guò)程。在臨床上，對(duì)該病患者診斷胎盤(pán)組織潛在標(biāo)志物水平檢測(cè)與分析后，可為早期診斷與治療提供幫助。鑒于此，以下從臨床上常見(jiàn)的潛在標(biāo)志物進(jìn)行探討分析總結(jié)，為相關(guān)研究提供參考與幫助。

2.1 妊娠高血壓患者胎盤(pán)中IL-1、VCAM-1及Endoglin的表達(dá) 白細(xì)胞介素-1(IL-1)屬于白細(xì)胞介素的一種，是具有炎癥功能的細(xì)胞因子，由血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞等分泌產(chǎn)生，主要分為白細(xì)胞介素-1α(IL-1α)與白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)兩種分子形式。血管細(xì)胞黏附因子-1(VCAM-1)歸屬于免疫蛋白超家族，又稱(chēng)為CD106，可廣泛分布于細(xì)胞因子活化的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞表面等，在IL-1、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等作用下誘導(dǎo)表達(dá)，并通過(guò)單核細(xì)胞、T細(xì)胞及NK細(xì)胞表面的抗原-4(VLA-4)結(jié)合，參與患者炎癥反應(yīng)與免疫過(guò)程中，以此促使細(xì)胞黏附與進(jìn)一步發(fā)生遷移。而內(nèi)皮糖蛋白(Endoglin)又稱(chēng)為CD105，是內(nèi)皮細(xì)胞增殖的相關(guān)標(biāo)志物，主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞中，可在胎盤(pán)合體滋養(yǎng)表面、愈合中的傷口等血管生成的組織內(nèi)皮細(xì)胞中具有較高的特異性。以上各細(xì)胞因子均在不同程度上參與妊高征的發(fā)生。苑衛(wèi)欣[8]研究指出，IL-1β表達(dá)于胎盤(pán)絨毛的合體滋養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞漿中，隨著患者病情的進(jìn)展與加重，IL-1β在胎盤(pán)中的表達(dá)將逐漸增加。VCAM-1不僅參與妊高征的血管內(nèi)皮損傷過(guò)程，且與該病患者胎盤(pán)淺著床有關(guān)。而Endoglin參與妊高征整個(gè)過(guò)程中，且隨患者病情加重患者的胎盤(pán)Endoglin表達(dá)水平將會(huì)升高。LL-1、VCAM-1及Endoglin共同參與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，共同參與妊高征發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，可作為臨床篩查鑒別的相關(guān)指標(biāo)，為臨床治療提供參考。

2.2 妊娠高血壓患者胎盤(pán)中miR-206、HLA-G及GATA-3的表達(dá) 血漿miR-206最早從骨骼肌中發(fā)現(xiàn)，是miRNA的重要成員之一，其可參與人體中細(xì)胞增殖、組織器官的生長(zhǎng)等一系列生物學(xué)過(guò)程中。國(guó)內(nèi)在妊娠高血壓疾病中對(duì)miR-206的報(bào)道研究較少，劉琦芳[9]研究中指出，血清和胎盤(pán)組織中miR-206表達(dá)與妊娠高血壓疾病具有相關(guān)性。人類(lèi)白細(xì)胞抗原-G(HLA-G)是重要的免疫耐受因子之一，組織分布比較嚴(yán)格且具有一定的限制性。而GATA是基因啟動(dòng)子中的一段保守序列，其蛋白是重要的轉(zhuǎn)錄因子，可有效抑制T細(xì)胞發(fā)育與激活、干擾素信號(hào)通路與白細(xì)胞激素，可調(diào)節(jié)T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程，同時(shí)能夠激活白細(xì)胞介素-4(IL-4)的表達(dá)，對(duì)白細(xì)胞介素-5(IL-5)與白細(xì)胞介素-13(IL-13)水平起到調(diào)控作用，以此維持T細(xì)胞穩(wěn)定性。陳亞玲等[10]研究中指出，miR-206表達(dá)水平可檢測(cè)患者是否存在妊娠高血壓，其參與了疾病的發(fā)病過(guò)程，可作為臨床治療的新靶點(diǎn)。HLA-G在胎盤(pán)組織中呈梯度表達(dá)，也就是說(shuō)距離母體越近，相對(duì)的HLA-G水平表達(dá)量越高，其可以對(duì)早產(chǎn)、胎盤(pán)早剖等不良妊娠結(jié)局做出反應(yīng)。HLA-G含量降低，患者浸潤(rùn)功能受損，由此引發(fā)疾病的發(fā)生。而轉(zhuǎn)錄因子GATA-3在產(chǎn)婦胎盤(pán)組織中的表達(dá)水平與患者的體質(zhì)指數(shù)、慢性高血壓病史等因素有關(guān)，但與患者年齡、是否多胎妊娠因素?zé)o關(guān)，其在妊高征中的表達(dá)呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系?？梢?jiàn)，miR-206、HLA-G及GATA-3可作為臨床妊娠高血壓疾病檢測(cè)診斷指標(biāo)，給臨床治療提供一些理論指導(dǎo)。

2.3 妊娠高血壓病患者胎盤(pán)組織中IGF-Ⅱ、IGFBP-1及抵抗素的表達(dá) 人胰島素樣生長(zhǎng)因素-Ⅱ(IGF-Ⅱ)是滋養(yǎng)層擴(kuò)展的主要促進(jìn)因素之一，屬于單肽類(lèi)物質(zhì)，可刺激蛋白質(zhì)、糖原等代謝工作，有效抑制脂肪降解，并促進(jìn)細(xì)胞的增殖與分化。而胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)是一種25 kDa的蛋白質(zhì)，屬于促生長(zhǎng)因子(IGF)結(jié)合蛋白家族一員，具有自分泌、旁分泌及內(nèi)分泌作用。而抵抗素可能是肥胖和胰島素抵抗之間的重要鏈接，其在脂肪細(xì)胞、單核細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)，同時(shí)促炎細(xì)胞因子可提升人單核細(xì)胞中抵抗素的表達(dá)，因而抵抗素可作為效應(yīng)因子，對(duì)調(diào)節(jié)胰島素具有重要作用。田甜等[11]研究指出，在妊娠高血壓病患者胎盤(pán)組織中IGF-Ⅱ可以提升滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)、侵入，繼而促進(jìn)胎盤(pán)的著床。而IGFBP-1水平異常表達(dá)可誘導(dǎo)產(chǎn)婦妊高征并發(fā)癥發(fā)生。此外，IGFBP-1水平的升高會(huì)影響處于流離狀態(tài)的IGF-Ⅱ水平發(fā)生下降，由此兩者之間表達(dá)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系。而抵抗素與妊娠高血壓疾病患者發(fā)病存在相關(guān)性，由于抵抗素可促使母體血管內(nèi)皮發(fā)生損傷，而IGF-Ⅱ、IGFBP-1水平表達(dá)會(huì)對(duì)孕婦機(jī)體造成反射性影響，間接導(dǎo)致細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞的入侵能力下降?？梢哉f(shuō)，妊娠高血壓患者與自身病情與IGF-Ⅱ、IGFBP-1及抵抗素密切相關(guān)，可作為臨床檢測(cè)指標(biāo)，但三種因子之間是否有關(guān)需要進(jìn)一步研究。李認(rèn)認(rèn)等[12]研究指出，妊娠高血壓疾病嚴(yán)重程度與患者臍血和胎盤(pán)組織中HSP27呈高表達(dá)可能存在相關(guān)性,提示熱休克蛋白27(HSP-27)或許參與該疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，對(duì)患者治療后需要進(jìn)行護(hù)理，囑咐患者適度鍛煉，合理安排休息時(shí)間，并注意飲食健康，以此保證妊娠患者的身心健康，減少再次妊娠發(fā)病的危險(xiǎn)性。

綜上所述，妊娠高血壓疾病是指妊娠與血壓升高并存的疾病，其對(duì)產(chǎn)婦與胎兒生命均產(chǎn)生危害。目前，妊娠高血壓疾病的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確。近年來(lái)，大家普遍認(rèn)為妊高征患者隨著胎盤(pán)娩出、妊娠的終止，妊娠高血壓疾病癥狀隨之消失。因此推測(cè)胎盤(pán)在妊娠高血壓疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，妊娠高血壓疾病胎盤(pán)因素的研究越來(lái)越多。目前，許多研究者開(kāi)始在胎盤(pán)中的生物標(biāo)記物中監(jiān)測(cè)妊高征的發(fā)生及進(jìn)展，然而，這些生物標(biāo)記物的特異性及可預(yù)測(cè)性不高，由此在臨床應(yīng)用與推廣受到一定影響。本研究從血清學(xué)細(xì)胞因子、相關(guān)血漿蛋白及胰島素樣生長(zhǎng)因子等方面進(jìn)行研究，這些因子參與妊高征發(fā)生發(fā)展過(guò)程，可作為妊高征檢測(cè)篩查的相關(guān)指標(biāo)，為臨床診斷與治療提供理論參考。