黃李法自擬“腦瘤平”方治療腦膠質(zhì)瘤思路與經(jīng)驗

嚴詔賢 黃李法

膠質(zhì)瘤是指起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)膠質(zhì)細胞或支持細胞的神經(jīng)上皮腫瘤，占所有顱內(nèi)腫瘤的46%[1]。膠質(zhì)瘤主要分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ～Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤，主要成分為少突膠質(zhì)細胞瘤和星形細胞瘤。Ⅲ～Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤，如膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）[2]。目前膠質(zhì)瘤的治療主要是手術(shù)治療，術(shù)后聯(lián)合放、化療等綜合手段以達到延緩病情發(fā)展的目的。而腫瘤位置的特殊性導(dǎo)致部分手術(shù)難度較大，血腦屏障的存在，使膠質(zhì)瘤細胞對放化療并不敏感。因此膠質(zhì)瘤治療的預(yù)后不理想，復(fù)發(fā)率仍較高，尤其是GBM，具有高致殘率和致死率，其中位總體生存率僅為14～17個月[3]。黃李法教授系浙江省中醫(yī)院神經(jīng)外科主任，從事腦膠質(zhì)瘤的中西醫(yī)結(jié)合治療近30 年，具有豐富的臨床經(jīng)驗，擅于運用中西醫(yī)結(jié)合的方式治療腦膠質(zhì)瘤，認為中醫(yī)藥改善腦膠質(zhì)瘤患者臨床癥狀、減少并發(fā)癥、減緩病程發(fā)展具有獨特優(yōu)勢。

1 中西醫(yī)結(jié)合視角下探討腦膠質(zhì)瘤的病因病機

黃老師認為，腦膠質(zhì)瘤細胞癌基因的強表達與失活，以及l(fā)ncRNA 以及miRNA 等相關(guān)因子的異常表達歸屬中醫(yī)之邪氣、癌毒范疇；腦膠質(zhì)瘤周圍微環(huán)境的異常改變則由正氣虧虛導(dǎo)致，并且隨著病邪的入侵，患者常呈現(xiàn)夾濕、夾痰、夾瘀的病理狀態(tài)。故膠質(zhì)瘤患者既有正氣虛導(dǎo)致的臟腑功能失調(diào)，腦竅失養(yǎng)，亦有邪氣實所致的氣機阻滯，痰瘀內(nèi)停。

1.1 腫瘤周圍微環(huán)境異常改變是培養(yǎng)腦膠質(zhì)瘤的基礎(chǔ) 腫瘤周圍微環(huán)境是指由腫瘤周圍的浸潤免疫細胞、新生血管、相關(guān)成纖維細胞和細胞外基質(zhì)等構(gòu)成的一種病理環(huán)境，通過滋養(yǎng)等方式促進腫瘤細胞惡化，增加腫瘤細胞侵襲力，提高抗免疫作用及抗藥物作用[4]。《醫(yī)宗必讀》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣距之?！睔庋庩柺д{(diào)導(dǎo)致機體清陽不升，濁陰不降，以致氣血瘀結(jié)腦內(nèi)，日久成積。中醫(yī)認為，正氣虛則營衛(wèi)不合，易感而病，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫力功能低下相關(guān)，故黃老師認為，正氣虛是導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境異常改變的首要原因。正氣虛則邪氣入，故膠質(zhì)瘤微環(huán)境中必定存在“邪氣盛”的病理狀態(tài)。脾胃為氣血化生之源，脾主運化，乃三焦之中樞。腦膠質(zhì)瘤患者常兼有脾胃虛的癥狀，脾虛則清氣不升、濁氣不降、氣血津液運行不暢，時而久之，出現(xiàn)痰熱瘀結(jié)，停于腦髓，以致邪生。黃老師認為外邪無外乎為痰凝、濕熱、血瘀以及癌毒，與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)的則是痰濕熱瘀。

濕邪具重濁、黏滯、彌漫等致病特點。腫瘤細胞的異常間質(zhì)成分的大量沉積可理解為機體津液代謝失常，濕濁內(nèi)聚的狀態(tài)，如E-鈣粘蛋白、Bcl-2 蛋白、各種蛋白酶等均參與了腫瘤的局部侵襲和轉(zhuǎn)移。故瘤體周圍多有一定程度的水腫，此為中醫(yī)之“痰濕”。

在多通路途徑的介導(dǎo)下，核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STATs）、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）等被激活，巨噬細胞聚集，各種炎性介質(zhì)大量產(chǎn)生，加重促炎癥反應(yīng)。部分患者臨床上可表現(xiàn)為低熱狀態(tài)，此屬中醫(yī)之“熱”。

研究表明，惡性腫瘤細胞能夠釋放多種促血管生成因子，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞不斷增殖、分化，進而導(dǎo)致原有的血管不斷通過出芽的方式長出新的血管[5]。新生血管是支持惡性腫瘤侵襲性生長的必要條件，通常表現(xiàn)為迂曲、擴張等形態(tài)，進而導(dǎo)致局部血流供應(yīng)紊亂、積聚。臨床表現(xiàn)或唇苔紫暗，或舌下脈絡(luò)迂曲，此屬中醫(yī)之“瘀”。

1.2 表觀遺傳學(xué)變異是腦膠質(zhì)瘤生長發(fā)育的重要條件 周仲瑛教授提出“癌毒”是腫瘤的特異性致病因子，是惡性腫瘤形成的必要條件[6]，黃老師認為“癌毒”無外乎氣血痰濕的異常聚集，“痰熱瘀毒”是惡性腫瘤中醫(yī)辨證的核心病機。在表觀遺傳學(xué)中，DNA 甲基化、轉(zhuǎn)錄因子、lncRNA/miRNA 等的異常表達和相關(guān)通路的激活促進膠質(zhì)瘤細胞的惡性行為[7]，歸屬中醫(yī)之“癌毒”。

研究表明，miRNA 及l(fā)ncRNA 參與表觀遺傳、DNA 損傷、細胞周期、下游靶基因的調(diào)節(jié)、以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種途徑調(diào)控癌癥的發(fā)展進程[8]。黃老師研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子（SP1）通過與lncRNA NCK1-AS1 結(jié)合影響miR-138-2-3p 和重組人TRIM24 蛋白（TRIM24）表達并激活Wnt/β-catenin 途徑來促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的惡性行為和腫瘤轉(zhuǎn)移[9]。

miRNA 及l(fā)ncRNA 等相關(guān)因子及P13k/Wnt/βcatenin 等通路介導(dǎo)了膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展，同時與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)，腫瘤周圍微環(huán)境的典型表現(xiàn)為局部血液循環(huán)障礙、水腫以及巨噬細胞聚集的炎癥反應(yīng)[10]，與黃老師認為的氣血陰陽失調(diào)，痰熱瘀毒結(jié)于腦內(nèi)的基本病機相一致。癌毒旺盛以及微環(huán)境下的濕熱瘀毒的持續(xù)刺激，加之正氣虧虛，合而為病。

2 腦膠質(zhì)瘤中醫(yī)論治要點

黃老師認為，該病是腦部的實質(zhì)性病變。中醫(yī)辨證多為虛實夾雜之證，且以邪實為主，只有邪去，方可正安。故提出扶正祛邪，重在祛邪的治療思路，先祛邪，后扶正。黃老師認為，在正氣尚耐攻伐的條件下，主張先行手術(shù)治療以“祛邪”，再施以中藥匡扶正氣，疏通腦竅，祛除余邪，邪去則正自安。常采用固本培元，攻毒化瘀，軟堅散結(jié)之法，選用具有抗癌攻毒散結(jié)作用的中藥，配以活血通絡(luò)、清熱利濕之品，改善腫瘤水腫、淤血和炎癥的微環(huán)境，以達到抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展，延長生存期，改善臨床癥狀的目的。

3 經(jīng)驗方“腦瘤平”組方分析

黃老師根據(jù)中醫(yī)辨證論治理論和組方原則，經(jīng)過長期的臨床經(jīng)驗總結(jié)出治療腦膠質(zhì)瘤的經(jīng)驗用方——“腦瘤平”，臨床應(yīng)用取得滿意療效?！澳X瘤平”由天龍、蜈蚣、全蝎、水蛭各3g，薏苡仁、白花蛇舌草各30g 組成，屬攻癌散結(jié)消癥之峻劑。全方以天龍為君藥，天龍又名壁虎、守宮，楊仁齋言壁虎“亦猶蜈、蝎之性能進經(jīng)絡(luò)也……守宮祛風(fēng)，不可不知”。主祛風(fēng)，定驚、散結(jié)、解毒，因其性善走竄，斷尾能生，尤善搜刮經(jīng)絡(luò)血管之風(fēng)，故為君藥；蜈蚣、全蝎、水蛭共為臣藥，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》謂：“蜈蚣，走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處皆能開之。性溫有微毒，而專善解毒，凡一切瘡瘍諸毒皆能消之?！彬隍肌⑷囗殲橛?，可增強全方祛風(fēng)解毒散結(jié)之效，又能制約天龍咸寒之性；黃老師認為，膠質(zhì)瘤周圍新生血管是支持其侵襲性擴展的必要條件，破血通經(jīng)尤為重要，而破瘀之力最強當(dāng)屬水蛭、斑蝥之屬，然斑蝥力極兇且有劇毒，故用水蛭緩奏破瘀通經(jīng)之效，四物皆為毒物，雖為下品，但對腫塊、癥積實有療效；再佐以薏苡仁、白花蛇舌草，清涼解毒，調(diào)補脾胃?！侗静菥V目》云：“薏苡仁，入脾、腎二經(jīng)，健脾益胃，清熱解毒，祛風(fēng)勝濕，利水通淋?！笔勾朔焦ザ揪投恢掠诘K傷脾胃。綜合全方，是為攻毒消癥，祛風(fēng)定驚之良方。

4 “腦瘤平”組方成分藥理研究

“癌毒”是惡性腫瘤的特異性毒邪，故治療需辨病用藥，選用抗癌解毒藥物。藥理研究表明，天龍具有顯著的攻毒療瘡，活血化瘀及散結(jié)止痛作用，已被證實能夠發(fā)揮抑制腫瘤增殖及侵襲轉(zhuǎn)移，促進腫瘤細胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等多種作用[11]。張錫純曾謂“水蛭破瘀血而不傷新血，純系水之精華生成，于氣分絲毫無損，而瘀血默消于無形”。研究表明，水蛭的有效成分能抑制腫瘤細胞NF-κB 表達，減少細胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，從而減慢腫瘤細胞增殖，延緩腫瘤發(fā)展[12]。動物實驗，復(fù)方水蛭素可以明顯降低膠質(zhì)瘤細胞和小鼠移植瘤細胞p53、Ki267 及VEGF 表達，抑制腫瘤細胞的生長[12]。Ding 等[13]從蜈蚣中提取出的異喹啉生物堿1-2，可將膠質(zhì)瘤U87 細胞的細胞周期阻滯在G0/G1 期。全蝎的主要活性成分為蝎毒，通過增強免疫功能和抑制DNA 方式治療腫瘤，其明顯的抗凝、抗血栓形成、鎮(zhèn)痛、抗癲癇等藥理作用在抗膠質(zhì)瘤過程中起到一定的作用[14]。薏苡仁具有廣譜的抗腫瘤作用，同時還有抗炎和提高機體免疫力的作用，治療膠質(zhì)瘤具有一定的輔助作用[15]。Zhang 等[16]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草注射液可以通過Akt/ERK 信號途徑誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細胞線粒體的凋亡，達到抑制膠質(zhì)瘤生長，誘導(dǎo)其凋亡的作用。

5 病案舉隅

患者俞某，女，34 歲，右額葉少突膠質(zhì)瘤術(shù)后?；颊?017 年2 月因突發(fā)頭痛，診斷為腦膠質(zhì)瘤。行手術(shù)切除，病理報告提示：右額葉少突膠質(zhì)細胞瘤（WHO Ⅲ級），術(shù)后行放化療治療。2017 年5 月19日初診，癥見：頭痛、頭昏乏力，記憶力減退，肢冷，口干，晨起咳嗽有痰，痰白不易咳出，夜寐欠佳，無惡心嘔吐及視物旋轉(zhuǎn)，胃納一般，便秘、小便可，舌胖大暗紅，邊有齒痕，舌下脈絡(luò)青紫，苔白稍膩，脈沉細澀。診斷：腦膠質(zhì)瘤術(shù)后。中醫(yī)辨證：脾腎氣虛、痰瘀交阻于腦。治宜益氣健脾，祛風(fēng)化痰，祛瘀散結(jié)。擬方：天龍、水蛭、全蝎、蜈蚣各3g，薏苡仁、白花蛇舌草各30g，黃芪15g，生曬參6g，姜半夏9g，川芎10g，白芷12g，白術(shù)15g，三棱9g，補骨脂10g，枇杷葉、浙貝各12g，酸棗仁15g，茯苓12g，甘草6g。二診：患者精神可，訴頭痛頭暈較前減輕，咳嗽乏力明顯好轉(zhuǎn)，納食較前增加，但服藥后易出現(xiàn)腹脹不適等癥狀，夜寐可，舌胖淡苔白厚，脈沉澀。守前方，去枇杷葉、浙貝、酸棗仁、茯苓、甘草，加山藥、海螵蛸各20g，百合12g，厚樸9g。三診：精神可，易感疲勞，四肢不溫，無頭痛頭暈，無惡心嘔吐，胃納可，夜寐安，大便溏，舌淡苔薄白，脈沉細。擬方：天龍、蜈蚣各3g，薏苡仁、白花蛇舌草、黃芪各30g，附子9g，仙靈脾12g，川芎、紅花各10g，白術(shù)15g，三棱9g，補骨脂10g，山藥20g，麥冬、百合、當(dāng)歸各12g，厚樸9g，陳皮6g，吳茱萸5g，甘草6g。2018 年1 月26 日復(fù)查頭顱MRI：右額腫瘤術(shù)后改變，周圍未見明顯強化灶，提示未見腫瘤復(fù)發(fā)。后于“腦瘤平”基礎(chǔ)方上反復(fù)化裁，加減治療數(shù)年，每6 個月定期復(fù)查頭顱MRI。2020 年11 月9 日閱片2018 年1 月26 日頭顱MRI 未見明顯變化。治療至今，患者未見腫瘤復(fù)發(fā)，目前已正常工作、生活。

按：該患者為青年女性，術(shù)后診斷為少突膠質(zhì)細胞瘤。首診時結(jié)合癥狀及舌脈，黃老師辨證為脾腎氣虛、痰瘀交阻于腦?；颊咝g(shù)后傷及正氣，臟腑功能失調(diào)，腦失所養(yǎng)，加之痰濕、瘀血內(nèi)停，故見頭痛、頭昏、記憶力減退；脾腎氣虛，氣血津液失于運化，故見肢冷乏力、咳痰、納差便秘。處于正虛邪戀階段，治療應(yīng)扶正與祛邪并行，故重用黃芪、生曬參、白術(shù)、補骨脂以扶正；川芎、白芷以祛邪止痛，并取其引經(jīng)作用；半夏、枇杷葉、浙貝母化痰止咳；天龍、蜈蚣、三棱、薏苡仁、白花蛇舌草祛瘀解毒散結(jié)。二診時患者部分癥狀改善，因脾胃虛弱，且部分蟲藥礙傷脾胃，運化司失，故服藥后出現(xiàn)腹脹不適，予海螵蛸、山藥、百合、厚樸顧護胃氣，導(dǎo)滯通積。三診患者癥狀明顯改善，處于正虛邪少階段，故以易感疲乏，四肢不溫，脾虛便溏為主訴，未見明顯頭痛頭昏等癥狀，故減少蟲藥，去全蝎、水蛭，加用黃芪、麥冬、附子、仙靈脾、吳茱萸以健脾益氣，溫腎助陽。