潘智敏治療阿爾茨海默病用藥規(guī)律挖掘分析

王 翰 潘智敏 姚鐵飛 韓 梅 謝征雯

阿爾茨海默?。ˋD）是一種慢性的、全面的、不可逆的認(rèn)知功能衰退。大腦皮層與皮層下的老年斑、β-淀粉樣變性、神經(jīng)纖維糾纏是其典型的病理特征[1]。臨床上以認(rèn)知功能受損、日常生活能力下降及精神病樣癥狀為主要臨床表現(xiàn)。AD 屬于中醫(yī)“呆病”“癡呆”“健忘”的范疇。潘智敏教授是浙江中醫(yī)藥大學(xué)博士生導(dǎo)師，浙江省國(guó)醫(yī)名師，第四、六批全國(guó)名老中醫(yī)專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師、全國(guó)首批中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥傳承博士后導(dǎo)師。長(zhǎng)期從事老年病臨床、科研、教學(xué)工作，對(duì)AD 有豐富的臨證經(jīng)驗(yàn)。本文通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺(tái)對(duì)潘教授治療AD 的用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析。

1 資料與方法

1.1 處方收集 選取2017 年1 月1 日—2019 年1月1 日在浙江省立同德醫(yī)院老年科住院，且符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]病例119 例，處方數(shù)量為238 張，每個(gè)患者收錄處方2 張。

1.2 資料錄入 將238 個(gè)處方錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件V2.5”。對(duì)錄入的中藥進(jìn)行規(guī)范化統(tǒng)一命名，如川軍，統(tǒng)一錄入為大黃。

1.3 數(shù)據(jù)分析 利用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件V2.5，進(jìn)行藥物四氣、五味、歸經(jīng)的頻數(shù)分析、組方統(tǒng)計(jì)分析、聚類分析、新方分析等[3]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析 收集AD 處方238 張，納入214 味中藥，其中頻次最高的是僵蠶（223 次），頻次最低的荷葉（1 次）、郁李仁（1 次）、蓮子心（1 次），使用頻次在80 以上的藥物有15 味（見表1）；四氣頻率：寒（2685 次）、涼（462 次）、溫（215 次）、熱（1 次）；五味頻率：苦（1886 次）、甘（1825 次）、辛（943 次）、咸（683 次）、酸（124 次）；前5 的藥物歸經(jīng)頻率：肝（2366 次）、肺（1910 次）、胃（1202 次）、心（1073 次）、腎（609 次）、膽（451 次）、脾（417 次）、小腸（362 次）、大腸（303 次）、心包（255 次）、膀胱（237 次）。

表1 用藥頻次>80 的藥物匯總表

2.2 藥物關(guān)聯(lián)分析 根據(jù)用藥模式關(guān)聯(lián)分析，得到的藥物關(guān)聯(lián)組合共計(jì)1384 組。將其降序排列，最高頻次的藥物組合是：鉤藤、僵蠶，共210 次，最低頻次的藥物組合是：重樓、青蒿、桑葉，共47 次。藥物關(guān)聯(lián)組合見表2。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則見表3。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示見圖1。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

表2 頻次>160 的藥物關(guān)聯(lián)組合表

表3 二項(xiàng)、三項(xiàng)藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則表（置信度>0.9）

2.3 藥物聚類分析 依據(jù)常用中藥功效主治的相關(guān)性，將高頻藥物進(jìn)行聚類分析，得到藥物核心組合共計(jì)8 組，見表4。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

3 分析與討論

潘教授認(rèn)為，老年人患病有多積、多瘀、多病、多虛的特點(diǎn)[4]。老年病的“多虛”以“瘀積”為病理基礎(chǔ)，由于血液循環(huán)中痰濁瘀毒的瘀堵，氣血津液無法濡養(yǎng)周身，以致機(jī)體虛損。AD 患者多喜食肥甘厚味，飲食無度，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，極易化生痰濁、熱毒之邪，生風(fēng)耗血，影響機(jī)體氣血津液的運(yùn)行。痰濁、熱毒、瘀血、風(fēng)動(dòng)在AD 復(fù)雜病機(jī)形成中有重要作用。該病以肝風(fēng)證、痰濁證、熱毒證、瘀毒證為常見證型，也可風(fēng)、痰、熱、瘀多證兼夾存在，以及在此“積瘀”基礎(chǔ)上形成的肝腎陰虛證型。潘教授在治法治則上強(qiáng)調(diào)“祛邪”為主，通過先攻后補(bǔ)來辨證施治，把痰濁瘀毒等瘀積的病邪清理干凈，方可投補(bǔ)益方藥，使虛能進(jìn)補(bǔ)。從肝、肺、胃入手，平肝熄風(fēng)、清肺化痰、清瀉胃火以祛邪。其中，清熱、平肝的藥物均劑量較大，如鉤藤30g、水牛角30g、蒲公英30g。補(bǔ)虛藥，如北沙參、生地黃、女貞子等，劑量小，多僅3～6g，以免閉門留邪，變生它證。由于久病入絡(luò)，氣血瘀滯，潘教授還強(qiáng)調(diào)活血化瘀藥的應(yīng)用。

數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)顯示，最常用的藥性味歸經(jīng)以寒、苦、甘、辛為主，而熱、酸、澀等藥味則最少?！盁嵴吆?、療熱以寒藥”，寒可以清熱、瀉火、解毒，苦能瀉火、燥濕。印證了AD 致病因素以熱毒、痰濁多見。甘藥有生津、滋補(bǔ)的功效，辛發(fā)散、行氣，體現(xiàn)了AD 虛實(shí)夾雜的病機(jī)特點(diǎn)。常用歸肝、肺、胃經(jīng)的中藥，以平肝、化痰、清火為治則，而肝風(fēng)、痰熱、胃火是引起AD病情波動(dòng)進(jìn)展的常見原因。根據(jù)藥物頻次分析，潘教授最常用的6 種藥物分別是僵蠶、金銀花、龍齒、鉤藤、連翹、蟬蛻。僵蠶，入肺、肝經(jīng)，可祛內(nèi)、外風(fēng)，上行腦竅化痰散結(jié)，平肝祛風(fēng)。研究表明，僵蠶提取物可減少β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，對(duì)抗氨基酸誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元的神經(jīng)毒性[5]。蟬蛻，性味甘寒，入肺、肝經(jīng)，能祛外風(fēng)，又能熄內(nèi)風(fēng)，具有祛痰、解痙、抗炎、抗氧化、抗凝的作用[6]。金銀花與連翹均能透熱達(dá)表，清熱解毒，二藥伍用，并走于上，氣血兩清，能盡快驅(qū)熱毒之邪外出，清熱效果顯著。鉤藤，甘、涼，歸肝、心包經(jīng)，清熱平肝，熄風(fēng)定驚。AD 有風(fēng)證者最宜用之。龍齒鎮(zhèn)驚安神，清熱除煩?！端幮员静荨贩Q其“治煩悶熱狂，鎮(zhèn)心，安魂魄”，是治療AD 伴隨興奮躁動(dòng)等精神癥狀的常用藥物。

潘教授治療AD 用藥主要分布在平肝熄風(fēng)藥、清熱化痰藥兩類。藥物關(guān)聯(lián)分析顯示，最常用的藥物組合是鉤藤、僵蠶；僵蠶、龍齒；金銀花、僵蠶；鉤藤、龍齒；金銀花、龍齒。鉤藤、僵蠶熄風(fēng)化痰，鉤藤、龍齒熄風(fēng)安神，這兩組藥物治療AD 肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、風(fēng)痰上擾、肝陽上亢證均有良效。僵蠶、龍齒合用能祛痰散結(jié)，鎮(zhèn)心安神，對(duì)癡呆伴隨的癲狂、躁動(dòng)、不寐均有改善作用。金銀花、僵蠶合用清肺化痰，解毒散結(jié)，對(duì)癡呆痰熱阻肺證的咳嗽咳痰效果顯著。金銀花、龍齒合用清心肺痰熱，治療癡呆痰熱擾心證效果佳。藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表明，金銀花配伍玄參、牛蒡子、金蕎麥、地骨皮、浙貝母、蒲公英、黃連、連翹、重樓等清熱藥；鉤藤配伍青葙子，僵蠶、龍齒、重樓、地骨皮等涼肝熄風(fēng)藥；僵蠶配伍蒲公英、蟬蛻、黃芩、金蕎麥、浙貝母等清熱化痰藥；龍齒配伍薄荷、金銀花、蟬蛻、柴胡、郁金等清熱疏肝藥。以上藥物關(guān)聯(lián)規(guī)律，體現(xiàn)了潘教授主張的痰熱、脂濁、瘀毒、肝風(fēng)病邪貫穿AD病程始終的病機(jī)主見。

從藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖中，提煉出潘教授治療AD的常用處方——清降通竅方。組方：金銀花、連翹、龍齒、鉤藤、僵蠶、蟬蛻、青葙子、浙貝母、桑葉、青蒿、重樓、蒲公英、石決明、薄荷。其中，金銀花、連翹清熱解毒，消癰散結(jié)，龍齒、鉤藤?zèng)龈蜗L(fēng)，鎮(zhèn)心安神，僵蠶、蟬蛻疏風(fēng)化痰，祛風(fēng)定驚，共為君藥。青葙子味苦性寒、疏風(fēng)清熱、清肝降火，浙貝母清宣肺氣、化痰止咳，桑葉清肺潤(rùn)燥、清降肝火，青蒿清熱涼血、透達(dá)陰分伏熱，重樓清熱解毒、涼肝定驚，蒲公英清肺化痰、散結(jié)消癰，石決明平肝潛陽、涼肝鎮(zhèn)風(fēng)，以上共為臣藥，助君藥以清熱解毒、涼肝熄風(fēng)、化痰散結(jié)，消除諸邪。郁金行氣化瘀，疏泄肝膽氣機(jī)，祛邪外出，為佐藥，薄荷其性輕清，上行頭面，能引方中諸藥以達(dá)病所，為使藥。肝陽上亢者，加夏枯草、紫貝齒；胃熱者，加水牛角、生石膏；肺熱者，加三葉青、魚腥草；痰多者，加竹瀝半夏、肺形草；血瘀者，加地龍、土鱉蟲；心煩失眠者，加珍珠母、龍骨；陰虛者，加黃精、麥冬；氣虛者，加山海螺、人參葉；納差者，加紅曲、雞內(nèi)金；口干加鮮蘆根、鮮石斛；肝郁者，加柴胡、代代花。

藥物聚類分析結(jié)果體現(xiàn)了潘教授以清降法作為AD 基本治則，同時(shí)，在清降基礎(chǔ)上，注重調(diào)理、清補(bǔ)中藥配伍，倡導(dǎo)清降不忘養(yǎng)陰，祛邪兼顧扶正的用藥特點(diǎn)。藥物組合1：生石膏、水牛角、燈心草；藥物組合2：水牛角、人中白、石膏，均可清瀉肺、胃、心火，用于AD 伴火熱證；藥物組合3：青蒿、桑葉、薄荷，清熱解表，用于AD 伴發(fā)熱者；藥物組合4：肺形草、浙貝母、金蕎麥，清熱化痰，用于AD 痰熱阻肺者；藥物組合5：鴨跖草、百花蛇舌草、鳳尾草，清熱利濕，用于AD濕熱內(nèi)蘊(yùn)者；藥物組合6：地骨皮、鳳尾草、浙貝母，清肺降火，涼血解毒，用于AD 痰熱內(nèi)蘊(yùn)日久，耗傷肺陰者；藥物組合7：楮實(shí)子、熟地黃、白英，補(bǔ)腎清肝，清熱解毒，用于AD 肝腎陰虛伴熱毒內(nèi)盛者；藥物組合8：熟地黃、白英、僵蠶，滋補(bǔ)肝腎，清熱熄風(fēng)，用于AD 虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，風(fēng)火相夾者。以上藥物組合的應(yīng)用，可為辨證論治提供客觀的用藥依據(jù)，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥。