中西醫(yī)治療伴高尿酸血癥腦梗死的研究進展

徐朝輝，趙 卿，白 宇

近年來，隨著人們生活水平不斷提高及人口老齡化加劇，我國腦卒中發(fā)生率以每年8.3%的速度增長[1]。各種腦卒中類型中腦梗死最常見，占70%～80%[2]。腦梗死具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率及高復發(fā)率的特點[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死危險因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、飲酒等[4]。其中血糖、血脂異常提示代謝性因素參與腦梗死發(fā)病。高尿酸血癥是一種臨床常見的代謝性疾病，是嘌呤代謝紊亂導致血尿酸增多，診斷標準是正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L[5]。10%～20%的高尿酸血癥病人發(fā)生痛風，多數(shù)無明顯癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高可能是心血管病危險因素之一[6]，但高尿酸血癥與腦血管疾病特別是腦梗死的關系存在爭議?，F(xiàn)從中西醫(yī)臨床和基礎研究角度綜述中西醫(yī)治療伴高尿酸血癥腦梗死的相關研究進展。

1 高尿酸血癥影響急性腦梗死發(fā)病及預后

臨床研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平越高，腦梗死發(fā)生率越高，高尿酸血癥是腦梗死的獨立危險因素之一。鹿特丹研究對4 385名受試者進行8.4年隨訪，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平處于最高五分位數(shù)受試者發(fā)生腦梗死的風險是最低五分位數(shù)的1.77倍，提示血尿酸水平升高是腦梗死發(fā)病的重要危險因素，且進一步研究發(fā)現(xiàn)尿酸與腦梗死的關系在血壓正常受試者中明顯，并推測尿酸升高在腦梗死發(fā)病中的影響可能隨著伴發(fā)高血壓，特別是出現(xiàn)腎臟功能改變而被削弱[7]。為了進一步排除其他合并癥影響，Tu等[8]選取3 243例無合并癥病人隨訪3年后結果證實了上述觀點。Acar等[9]證實了高尿酸水平是動脈粥樣硬化性腦梗死的獨立危險因素之一。Li等[10]在4個日本社區(qū)為期23.1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，校正年齡、社區(qū)和心血管危險因素后，女性血尿酸水平最高五分位數(shù)發(fā)生腦梗死的風險是最低五分位數(shù)的1.61倍，而男性無明顯差異，提示高尿酸水平影響腦梗死發(fā)病可能與性別有關，與鹿特丹研究結論相似，高尿酸水平與腦梗死發(fā)病的相關性在未使用降壓藥物病人中更顯著。高尿酸血癥可能提示腦梗死預后不良。Yang等[11]通過測定710例急性腦梗死病人血尿酸水平，并在隨訪3個月后進行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)和改良Rankin量表(mRS)評分，結果顯示219例(30.8%)病人出現(xiàn)預后不良(mRS評分>2分)，血尿酸水平與預后不良結局的風險呈U形關系，血尿酸>410 μmol/L病人預后結局最差。Mapoure等[12]通過測定480例急性腦梗死病人血尿酸水平并于3個月后隨訪，Cox比例危險度回歸顯示，高尿酸血癥與死亡率之間存在獨立相關性，校正危險比為3.395；按照TOAST分型，其中動脈粥樣硬化性腦梗死病人(OR=10.137，P<0.001)和心源性腦梗死病人(OR=2.970，P=0.024)尿酸水平與死亡相關，而與其他類型腦梗死病人無相關性，提示高尿酸血癥對動脈粥樣硬化性腦梗死病人預后不良影響最大。

有研究認為，尿酸升高對腦梗死病人具有一定的神經(jīng)保護效應，腦梗死發(fā)病時血尿酸水平升高的病人具有良好的神經(jīng)功能恢復預后[13]，該研究存在諸多局限性，如納入臨床數(shù)據(jù)中未統(tǒng)一界定尿酸升高水平，對腦梗死不良預后標準不一致，多數(shù)研究僅有腦梗死發(fā)生時尿酸水平，缺少檢測隨訪期間及預后評估終點的尿酸水平。URICO-ICTUS研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，尿酸合并阿替普酶治療急性腦梗死可提高伴有血糖升高病人90 d預后良好率，推測可能與尿酸保護大腦免受葡萄糖相關氧化應激損傷有關[14]，但對全部腦梗死病人來說，給予尿酸治療未改善預后[15]。因此，尿酸的神經(jīng)保護作用無可靠證據(jù)證實。

2 高尿酸血癥促進動脈粥樣硬化發(fā)生機制

有學者認為，高尿酸血癥主要通過促進動脈粥樣硬化進而影響急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展。多項研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高是頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的獨立危險因素，且與不穩(wěn)定斑塊的形成關系密切[16-17]。具體機制包括以下幾個方面。

2.1 內(nèi)皮細胞損傷及平滑肌細胞增殖 動脈粥樣硬化的病理機制主要是內(nèi)皮細胞損傷和脂質沉積，平滑肌細胞異常增殖和遷移是斑塊形成的中間環(huán)節(jié)。有研究表明，內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)合成血漿一氧化氮(NO)，而血漿NO具有擴張血管及抑制血小板聚集的作用，防止血細胞和內(nèi)皮細胞粘連保護內(nèi)皮細胞，因此，一定程度上血漿NO水平可反映內(nèi)皮細胞功能[18]。Wen等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高刺激內(nèi)皮細胞，使得eNOS活性下降，合成血漿NO減少，造成內(nèi)皮細胞損傷。Yu等[20]研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高可局部激活氧化應激反應，進一步激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，損傷內(nèi)皮細胞。陳元椿等[21]研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高促進血管內(nèi)皮細胞自噬，過度激活的自噬損傷血管內(nèi)皮細胞，引起纖維帽變薄，抑制膠原纖維形成，導致動脈硬化粥樣斑塊不穩(wěn)定。另一方面，高尿酸血癥促進平滑肌細胞異常增殖。有研究表明，血尿酸水平升高誘導大鼠平滑肌細胞分泌炎性環(huán)氧合酶-2(COX-2)，刺激平滑肌細胞異常增殖[22]。劉會等[23]通過實驗發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高誘導大鼠平滑肌細胞增殖后賴氨酰氧化酶(LOX)表達上調，LOX進一步上調基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)表達，從而加速細胞外基質降解，促進動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展。血尿酸水平增高通過不同機制損傷血管內(nèi)皮細胞，刺激平滑肌細胞異常增殖，影響細胞外基質功能，進而促進動脈粥樣硬化形成。

Li等[24]通過分析2 860名接受血尿酸測定和頸動脈斑塊超聲評估的受試者橫斷面數(shù)據(jù)，多變量Logistic回歸模型評估后發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與中年人不穩(wěn)定斑塊患病率有關[OR=1.19，95%CI(1.11，1.28)]，且血尿酸水平處于最高四分位數(shù)患病率最高，提示高尿酸血癥與不穩(wěn)定斑塊有直接關系。劉菲等[25]通過頸動脈超聲檢測腦梗死病人頸動脈不穩(wěn)定斑塊數(shù)量，分析其與血尿酸水平關系，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平升高導致頸動脈內(nèi)膜不穩(wěn)定斑塊面積增大。

2.2 促氧化作用及炎癥反應 尿酸是一種水溶性抗氧化劑，具有一定的抗細胞凋亡作用，血清其他抗氧化劑如維生素C、維生素E等水平較低時，尿酸轉變?yōu)榇傺趸瘎?，促進低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)氧化及脂質過氧化反應[26]。急性腦梗死發(fā)生時，由于氧化應激反應使血中氧化劑迅速減少，尿酸更易轉變?yōu)榇傺趸瘎?，加重局部氧化應激損傷，導致腦梗死面積擴大。Spiga等[27]發(fā)現(xiàn)高尿酸通過促進人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)中核轉錄因子κB(NF-κB)表達誘導全身性炎癥反應；同時高尿酸血癥導致炎性因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)等升高[28]，炎性因子誘導巨噬細胞，激活中性粒細胞產(chǎn)生大量氧自由基，導致氧自由基聚集、白細胞浸潤及炎癥產(chǎn)物沉積，進一步損傷血管壁，加重病情。臨床研究發(fā)現(xiàn)，伴高尿酸血癥腦梗死病人腦梗死范圍大于正常血尿酸水平腦梗死病人[29]，且進展性腦梗死病人血尿酸水平高于非進展性腦梗死病人[30]，前者炎性因子CRP、白細胞介素8(IL-8)、TNF-α等水平均高于后者[31]，提示高尿酸血癥可能通過促氧化及炎癥反應進一步加重腦梗死病情。

3 高尿酸血癥與其他腦梗死危險因素相互影響

流行病學調查顯示，高尿酸血癥病人發(fā)生高血壓、2型糖尿病、肥胖癥風險高于非高尿酸血癥病人[32-33]。首先，血尿酸水平升高降低血漿硝酸酯生物有效性，同時激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，進而引起血壓上升[34]，且高尿酸血癥可明顯增加高血壓病人血小板活化功能，加劇動脈粥樣硬化程度[35]。高尿酸血癥不僅直接促發(fā)高血壓，同時增加高血壓對人體造成的不良影響。其次，高尿酸血癥形成尿酸鹽結晶，沉積于胰島，損傷β細胞，從而影響血糖代謝紊亂[36]，且血尿酸水平升高加重2型糖尿病嚴重程度，增加血管病變風險，發(fā)生腦梗死風險升高[37]。再次，血尿酸水平升高可使LDL-C氧化及脂質過氧化，降低脂蛋白脂酶活性，減少醇分解，使血脂增高，促進或加重高脂血癥，而內(nèi)皮下巨噬細胞攝取LDL-C形成泡沫細胞，導致動脈粥樣硬化形成[38-39]。因此，高尿酸血癥常與肥胖、高血壓、胰島素抵抗及高脂血癥并存，是代謝綜合征的一個類型。

4 降低尿酸對急性腦梗死的防治作用

降低尿酸可提高治療急性腦梗死的療效，改善預后。Muir等[40]發(fā)現(xiàn)，別嘌呤醇治療伴高尿酸血癥急性腦梗死，不僅可降低病人尿酸水平，且治療6周后病人NIHSS評分較治療前明顯下降，還可降低炎性黏附分子表達，減少氧化應激反應，改善內(nèi)皮細胞功能。Taheraghdam等[41]發(fā)現(xiàn)別嘌醇治療血尿酸水平升高的急性腦梗死病人3個月后，其預后良好(mRS<2分)率明顯高于安慰劑組。合并頸動脈斑塊的腦梗死病人，控制尿酸不僅能改善神經(jīng)功能缺損，還可減小斑塊厚度，增強斑塊穩(wěn)定性[42]?？刂颇蛩崴娇深A防腦梗死復發(fā)。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)性腦梗死病人血尿酸水平高于初發(fā)性腦梗死病人[43-44]，亦有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)尿酸治療可降低伴發(fā)高尿酸血癥的腦梗死病人2年后復發(fā)率[45]。因此，腦梗死急性期及時給予降低尿酸治療，以獲得理想的臨床預后。

5 中醫(yī)認識

5.1 對伴高尿酸血癥急性腦梗死的中醫(yī)病名認識 腦梗死屬中醫(yī)學“中風”范疇，病機為陰陽失調，氣血逆亂，病理因素為風、火、氣、痰、瘀。高尿酸血癥合并痛風者歸屬于“痹證”“歷節(jié)病”范疇；未合并痛風當屬于“血濁”范疇。“血濁”最早見于《內(nèi)經(jīng)靈樞·逆順肥瘦》：“刺壯士真骨，堅肉緩節(jié)，監(jiān)監(jiān)然，此人重則氣澀血濁”。現(xiàn)代醫(yī)家認為“血濁”多為情志不暢，飲食不節(jié)、不良生活習慣等因素導致臟腑功能失調，血液化生過程受到影響，血液失于清純，氣機郁滯，血行不暢，發(fā)為血濁。因此，血濁為血的基本物質構成或正常循行狀態(tài)發(fā)生異常改變的一種病理狀態(tài)[46]。血濁形成后，濁阻氣機，濁礙血行，氣血失調，加重血濁[47]。合并中風的血濁，病機不外乎血濁日久，陰陽氣血失調，津液停聚生痰，血行瘀滯，最終導致腦絡阻塞不通，發(fā)為中風。中風發(fā)病后血濁不清，痰瘀夾雜，使病勢纏綿難愈[48]。血濁為各種常見病理因素的起始狀態(tài)，即功能失調階段，若得不到及時糾正，進一步發(fā)展為各種邪實，造成器質性損傷，留滯筋骨發(fā)為痛風，阻塞血脈發(fā)為中風病。

5.2 對伴高尿酸血癥急性腦梗死的中醫(yī)證型認識 參照《中風病診斷與療效評定標準》[49]將中風病分為風痰火亢型、風火上擾型、痰熱腑實型、風痰瘀阻型、痰濕蒙神型、陰虛風動型、氣虛血瘀型。根據(jù)現(xiàn)代人飲食習慣，恣食肥甘的不良生活方式，現(xiàn)代醫(yī)家認為中風病多為本虛標實，本虛為脾腎虧虛，血液推行無力，標實為痰瘀阻滯，痰瘀阻行血脈，濁邪內(nèi)阻，腦絡不通，臟腑陰陽氣機失調。血濁的病理性質與中風病類似?，F(xiàn)代醫(yī)家王新陸《腦血辨證》提出，血濁的產(chǎn)生為脾腎虧虛是根本，痰瘀是發(fā)病之標[50]。大量臨床實踐證實，伴高尿酸癥腦梗死病人痰瘀證型占比較高。李淑云[51]將102例急性腦梗死病人按中醫(yī)辨證分為風痰瘀阻21例，痰熱腑實20例，氣虛血瘀28例，肝陽上亢18例，陰虛風動15例，比較各證型高尿酸血癥檢出率，結果發(fā)現(xiàn)氣虛血瘀型和風痰瘀血型高尿酸血癥檢出率分別為39.2%和38.1%，明顯高于對照組，提示伴高尿酸血癥急性腦梗死病人多以“氣虛”“痰”“瘀”為主要證型。童建兵等[52]將80例急性腦梗死病人分為血瘀證、痰濁證、氣虛證、風證、火熱證及陰虛陽亢證6種類型，結果發(fā)現(xiàn)血瘀型病人血尿酸水平為(366.42±72.36)μmol/L，痰濁型為(350.96±67.47)μmol/L，明顯高于其他證型。上述研究證實合并中風血濁與痰瘀實邪之間存在互生互化、密不可分的聯(lián)系。

5.3 中醫(yī)藥治療 中風中經(jīng)絡治療多以平肝息風、祛瘀化痰為主；中臟腑閉證治以豁痰開竅、通腑泄熱，脫證急應回陽固脫；恢復期及后遺癥期應標本兼顧，治標以平肝息風、祛瘀化痰，顧本以滋養(yǎng)肝腎、益氣養(yǎng)血為主[53]。伴高尿酸血癥急性腦梗死即中風合并血濁的治療，多數(shù)醫(yī)家以健脾化濁、祛瘀化痰為根本治法。邱清[54]將伴高尿酸血癥急性腦梗死之風痰瘀阻證病人隨機分為中藥組與對照組，中藥組采用健脾化痰利濁方加基礎治療，該方基本組方為車前子、天麻、法半夏、膽南星、丹參、陳皮、枳實、竹茹、茯苓、甘草、蒼術、白術、川芎、土茯苓、萆薢、川牛膝、桑枝、桑寄生、澤瀉，對照組采用基礎治療加別嘌醇片，結果顯示治療4周后中藥組尿酸降低程度高于對照組，同時中藥組NIHSS評分下降程度較對照組顯著。李雅慧等[55]研究采用王新陸教授化濁行血湯治療血濁型中風恢復期病人，基本組方為虎杖、路路通、荷葉、決明子、酒大黃、丹參、焦山楂、何首烏、赤芍、制水蛭、黃芪、桃仁、川芎、桂枝、甘草、炒白術，治療1個月后，中醫(yī)證候積分減少30%以上為有效，結果顯示中藥組有效率高于常規(guī)治療組。由此可見，伴高尿酸血癥急性腦梗死病人采用健脾化濁、祛瘀化痰方法予以中藥治療，較單純西藥降尿酸而言，不僅尿酸控制水平理想，并且從整體上改善病人證候，減輕神經(jīng)功能損傷。

有學者借助現(xiàn)代藥理學研究手段，進一步證實健脾化濁、祛瘀化痰中藥的降尿酸作用。如虎杖中虎杖苷通過抑制黃嘌呤氧化酶(XOD)活性及抑制尿酸轉運蛋白的表達，減少血尿酸合成，達到降低血尿酸目的[56]；丹參中丹酚酸A，其結構中鄰二酚與XOD活性位點發(fā)生羥化反應或靜電引力，抑制XOD活性，阻止嘌呤通過XOD轉化為血尿酸，從而減少血尿酸合成[57]；茯苓提取物可有效抑制大鼠腎臟內(nèi)尿酸轉運體1(rURAT1)、有機陰離子轉運體1(rOAT1)及有機陽離子轉運體2(rOCT2)，促進高尿酸血癥大鼠尿酸排泄，使體內(nèi)血尿酸水平下降[58]。

除中藥外，中醫(yī)學尚有許多特色療法亦可用于高尿酸血癥的治療。林廣鋒等[59]通過火罐療法聯(lián)合耳穴貼壓(選用脾、胃、大腸、三焦、內(nèi)分泌、神門等耳穴)治療濕熱質高尿酸血癥，能明顯改善病人血尿酸水平和濕熱體質，其中耳穴貼壓使用王不留行籽貼壓脾穴、胃穴以顧護脾胃，使營血生化有源，貼壓大腸穴、三焦穴、內(nèi)分泌穴以清熱祛濕，貼壓神門穴以醒腦開竅，取穴規(guī)律可見標本同治是治療高尿酸血癥的有效方法。陸欣玲等[60]選取穴位(脾俞、腎俞、足三里、三陰交、陰陵泉、豐隆)針刺治療高尿酸血癥病人，每周3次，每次留針30 min，以1個月為1個療程，治療2個療程后血尿酸水平顯著降低，且無明顯副作用。針刺脾俞、腎俞以健脾益氣、除濕助運化，針刺足三里、三陰交以調理脾胃，針刺陰陵泉、豐隆以祛濕化痰，選穴以健脾益腎、祛濕化痰的治則體現(xiàn)了標本同治。

6 小 結

伴高尿酸血癥腦梗死臨床較常見，且與糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病類似，高尿酸血癥是腦梗死發(fā)病的重要危險因素之一，對急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展及預后具有重要影響。目前伴高尿酸血癥腦梗死的診治尚未引起足夠重視，中西醫(yī)治療存在較多問題，如高尿酸血癥與腔隙性腦梗死的關系如何，尿酸水平需維持在什么范圍對腦梗死有較好的防治作用，哪些中藥復方或中成藥更適用合并高尿酸血癥急性腦梗死的治療，解決上述問題需進一步開展科學規(guī)范的臨床和基礎研究，以獲得更多的循證證據(jù)。